阿爾茲海默氏病元兇的淀粉樣蛋白竟可能是抗菌斗士

　　如果某天你突然發現，那個你以為一直要致你于死地的人其實是在保護你，你會怎么想？就像《哈利波特》第一集里斯內普教授在魁地奇比賽中為哈利波特念咒語的情景一樣。

　　現在看來，阿爾茲海默氏病領域極有可能上演這一幕。

　　1906年，德國醫生Alois Alzheimer在一個因癡呆癥死亡的女性大腦中發現了異樣，她的大腦組織中布滿斑塊并糾結在一起。[1]從此，這個疾病就以這個科學家的名字命名了，它就是鼎鼎大名的阿爾茲海默氏病。

　　直到1960年代，英國科學家Martin Roth才發現癡呆程度與斑塊和神經糾結程度有關。1984年，科學家在阿爾茲海默病患者大腦中發現了β淀粉樣蛋白，隨后，學界在β淀粉樣蛋白和阿爾茲海默病之間建立了聯系。1988年，在英國求學的Claude Wischik從阿爾茲海默癥患者大腦的斑塊中分離出Tau蛋白，首次證明Tau蛋白可能是導致癡呆的原因。[2]

　　然而，近30年來，主流學界一直堅持認為，「聚集在大腦內部的β淀粉樣蛋白是導致阿爾茲海默癥的元兇」。他們的結論主要來自于以下三個現象[3]：①β淀粉樣蛋白代謝相關基因突變引起β淀粉樣蛋白過度產生，導致家族性阿爾茲海默癥的發生；②β淀粉樣蛋白基因位于21號染色體，21三體綜合征因為多出一個β淀粉樣蛋白基因拷貝，最終導致阿爾茲海默癥樣病理改變和認知損害；③β淀粉樣蛋白基因上一個位點的突變，可明顯減少β淀粉樣蛋白產量，并阿爾茲海默癥發生風險下降相關。

　　以上種種，讓「β淀粉樣蛋白假說」成為這個點關注對象。

　　基于這一假設，各大制藥巨頭投入了數十億美元，企圖研發出治療阿爾茲海默癥的藥物。然而，據Adis R&D統計（如下圖所示），僅在1998到2015年之間，各大藥企共推出了123種治療阿爾茲海默癥的藥物[4]，僅有三種藥物加一種聯合治療方案先后獲得FDA的上市批準。然而，無一例外，這123種藥物沒有一種能夠治愈阿爾茲海默癥，甚至連延緩疾病進程都做不到。

　　盡管華爾街表示，他們對「β淀粉樣蛋白假說」非常有信心。但是學術界已經有一批人對這種「毒蛋白堆積假說」起了疑心。畢竟對于β淀粉樣蛋白到底是干啥的，科學家還知之甚少。哈佛大學麻省總醫院的Rudolph E. Tanzi博士和Robert D. Moir博士就是其中兩位科學家。

　　雖然主流的學界認為β淀粉樣蛋白是「代謝垃圾」，在大腦中沒有任何存在的價值；但是Moir和Tanzi博士也看到，β淀粉樣蛋白大約從4億年前開始就已存在于人體內，并且60%的脊椎動物身上都有它的痕跡，包括魚類，爬行類和鳥類。而且，它還涉及對環境脅迫的響應，以及機體炎癥的激活。他們隱隱感覺，β淀粉樣蛋白與先天免疫系統中的關鍵抗感染蛋白“抗菌肽”（身體的第一道也是最古老的一道防線）十分相似。

　　于是他們在這個方向上傾注了大量的心血。2010年，Moir和Tanzi博士驚奇地發現β淀粉樣蛋白可以抑制8種臨床常見病原菌的生長，而且它的抑菌效果與人體抗菌肽LL-37相當，甚至在一些病原菌上效果還遠遠好于LL-37。Moir表示，β淀粉樣蛋白的這個殺菌效果與青霉素相當。[5]

　　這個時候Moir和Tanzi博士心里有個大大的疑問：難道十惡不赦的「殺人兇手」大量聚集都只是為了保護我們？

　　接下來，他們又開啟了長達5年的研究。終于在2016年進一步證明，β淀粉樣蛋白確實是一種抗菌肽，它可以有效防止線蟲、小鼠和人類神經元組織感染真菌和細菌。這項工作還發現，當他們從小鼠的大腦中取出斑塊，仔細一看，這些斑塊的中央都有一個微生物。這讓奇點糕想起來「珍珠」的形成過程。去年，他們的這項重要研究成果刊登在著名期刊《科學轉化醫學》上。[6]

　　實際上，在歷史上很長一段時間內，科學家都認為由于血腦屏障等結構的存在，大腦是無菌的。Tanzi博士在接受福布斯采訪時表示，「我們現在知道大腦不是無菌的，那里有細菌、病毒和真菌，還有更大的寄生蟲，例如科學家甚至在大腦中發現了線蟲。因為隨著年齡的增長，我們的血腦屏障開始崩壞，微生物開始入侵。」

　　當微生物入侵后，β淀粉樣蛋白馬上被激活了。它立刻奮起反擊，努力阻止「敵軍」靠近大腦細胞。β淀粉樣蛋白先將入侵者粘成一個球，再形成纖維組成一個網。纖維網形成一個斑塊埋葬了這些微生物，如此一來它們無法靠近并感染腦細胞。

　　在Moir和Tanzi博士看來，聚集的β淀粉樣蛋白斑塊雖然最終導致了炎癥，和神經細胞的死亡，不過它們真的是無心之舉，也是沒辦法的辦法。因為幾十年來，那些能降低大腦β淀粉樣蛋白含量的藥物都沒能緩解阿爾茲海默氏病。另外，他們在2016年的研究中發現，小鼠大腦在感染沙門氏菌的48小時后，會形成β淀粉樣蛋白斑塊，重要的是這類小鼠比那些沒有形成β淀粉樣蛋白斑塊的小鼠活的更長。

　　在這些研究的基礎上，Moir和Tanzi博士大膽的提出了他們對阿爾茲海默氏病領和β淀粉樣蛋白的理解。他們認為，由病毒、細菌和真菌誘導產生的β淀粉樣蛋白是大腦感染后的免疫應激反應，β淀粉樣蛋白在大腦的細胞組織中是一個「救世主」，而非「殺戮者」。它將入侵大腦的病毒、細菌和真菌包裹，并將有害的病原體聚集成塊兒，防止它們感染傷害大腦。[7]

　　根據Moir和Tanzi博士的這個假設，研究人員需要搞清楚究竟是哪些病原物的入侵，導致大腦產生了β淀粉樣蛋白這種抗菌肽。如果我們能找到這種病原物，然后針對性的殺滅這種病原物，就有可能治愈阿爾茲海默氏病。這完全給阿爾茲海默氏病的研究打開了一個全新的方向。

　　目前，Cure Alzheimer’s Fund和Good Ventures Foundation這兩個機構正在全力支持Moir和Tanzi博士團隊的研究工作。在這兩個機構的大力支持下，Moir和Tanzi博士正在開展一項野心勃勃的「腦微生物組計劃」。這項研究計劃將有可能為大家解開β淀粉樣蛋白之謎。