2017年8月4日Science期刊精華

　　本周又有一期新的Science期刊（2017年8月4日）發布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。

　　1.Science：在紅細胞終末分化期間，UBE2O重建它的蛋白質組

　　doi:10.1126/science.aan0218； doi:10.1126/science.aao1896

　　在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院、波士頓兒童醫院、圣猶大兒童研究醫院和加拿大彼得-吉爾根研究與學習中心病童醫院的研究人員鑒定出一種發生Ube2o無效突變的貧血小鼠品系，并且利用多重定量蛋白質組學技術以一種無偏差的和全局的方式鑒定UBE2O的候選底物。他們發現突變的網織紅細胞和野生型的網織紅細胞的蛋白組成存在著顯著的差異，這提示著UBE2O依賴性的泛素化可能靶向它的底物以便被蛋白酶體降解，從而引起蛋白質組重建。

　　為了測試UBE2O是否足以引起蛋白質組重建，這些研究人員對一種非紅系細胞系（non-erythroid cell line）進行基因改造，從而誘導這些細胞表達UBE2O到它的基準水平之上。一經誘導，他們就觀察到這些細胞中的上百種蛋白水平下降，而且在很多情形下，這些水平下降的蛋白與網織紅細胞中消除的那些蛋白相同。過度表達UBE2O的一種活性位點突變體并不會產生這種影響。因此，導致這種分化相關的蛋白質組重建的一種特異性的主要組分似乎就是UBE2O本身。這些結果也表明UBE2O作為一種具有泛素偶聯酶（E2）和E3（即泛素連接酶）活性的雜合酶發揮功能。在缺乏其他的特異性因子的幫助下，純化的UBE2O讓通過蛋白組學技術鑒定出的候選底物泛素化，這足以支持這種說法。

　　2.Science：新突破！UBE2O是蛋白復合體中的孤兒蛋白的質量控制因子

　　doi:10.1126/science.aan0178； doi:10.1126/science.aao1896

　　很多新生蛋白按照確定的化學計量比例被組裝成多蛋白復合體。在這些多蛋白復合體中，單個蛋白亞基合成的不平衡會導致孤兒蛋白（orphan protein，即過量的蛋白亞基）。降解多蛋白復合體中的孤兒蛋白是細胞的一個主要的質量控制問題。科學家們對細胞如何識別這些“孤兒蛋白”，并且對它們進行選擇性地標記以便被蛋白酶體降解，知之甚少。

　　如今，在一項新的研究中，來自英國醫學研究委員會分子生物學實驗室的研究人員鑒定出一種蛋白質量控制通路在人體中大量存在的一些蛋白復合體---血紅蛋白和核糖體---中發揮著作用。他們證實這個過程中的一個關鍵組分是一種保守的被稱作UBE2O的泛素偶聯酶，它識別底物，對這些底物進行標記以便被蛋白酶體降解。相關研究結果發表在2017年8月4日的Science期刊上，論文標題為“UBE2O is a quality control factor for orphans of multiprotein complexes”。

　　其他的質量控制通路往往利用不同的因子（經常是分子伴侶）進行靶標選擇、泛素提供和泛素偶聯。將所有這三種活性編碼在單個蛋白（即UBE2O）中為開展詳細的機制分析和結構分析提供一種易處理的途徑。這意味著是UBE2O是一種具有泛素偶聯酶（E2）和泛素連接酶（E3）活性的雜合酶。

　　3.Science：腸道細菌與膳食類黃酮聯手抵抗流感病毒感染造成的肺部損傷

　　doi:10.1126/science.aam5336

　　生活在腸道中的細菌不只是會消化食物。它們也對免疫系統產生深遠的影響。如今在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學醫學院和俄羅斯圣彼得堡國立信息技術大學的研究人員證實一種特定的腸道細菌能夠阻止小鼠遭受嚴重的流感病毒感染，而且可能是通過降解在黑茶、紅酒和藍莓等食物中經常發現的天然化合物---類黃酮（flavonoids）---來實現的。這項研究也表明當在流感病毒感染之前這種相互作用發生時，這種策略可有效地抑制這種感染導致的嚴重損傷。它也可能有助解釋人體對流感病毒感染作出的免疫反應存在著廣泛的差異。相關研究結果發表在2017年8月4日的Science期刊上，論文標題為“The microbial metabolite desaminotyrosine protects from influenza through type I interferon”。

　　作為這項研究的一部分，Stappenbeck和Steed對人腸道細菌進行篩選以便尋找一種能夠代謝類黃酮的腸道細菌。這些研究人員鑒定出這樣的一種腸道細菌，他們猜測它可能抵抗流感病毒感染導致的損傷。這種被稱作Clostridium orbiscindens的腸道細菌降解類黃酮，從而產生一種增強干擾素信號的代謝物。

　　Steed說，“這種代謝物被稱作脫氨基酪氨酸（desaminotyrosine, DAT）。我們給小鼠喂食DAT，隨后利用流感病毒感染它們。相比于未接受DAT處理的小鼠而言，這些小鼠經歷更少的肺部損傷。”

　　有趣的是，盡管接受DAT處理的小鼠的肺部并沒有遭受如此多的肺部損傷，但是它們的病毒感染水平與沒有接受這種處理的小鼠中的是一樣的。這意味著這種腸道細菌和DAT本身并不會阻止流感病毒感染，但是DAT阻止免受系統傷害肺部組織。

　　4.Science：挑戰常規！化學遺傳學并不像人們認為的那樣發揮作用

　　doi:10.1126/science.aan2475

　　一種流行的控制細胞的化學遺傳學（chemogenetic）技術并不以科學家之前認為的方式在體內發揮作用。在一項新的研究中，來自美國國家藥物濫用研究所和約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員證實作為一種用于DREADDs（designer receptors exclusively activated by designer drugs, 即僅由定制藥物激活的定制受體）方法中的藥物，N-氧化氯氮平（CNO）實際上并不導致科學家們觀察到的效應。相反，是CNO的一種具有很多細胞靶標的代謝物，即氯氮平（clozapine），結合到這些定制受體上。對利用氯氮平進行適當控制的科學家們而言，這些結果是令人印象深刻的。相關研究結果發表在2017年8月4日的Science期刊上，論文標題為“Chemogenetics revealed: DREADD occupancy and activation via converted clozapine”。

　　盡管這可能意味著CNO不再用于研究中，但是論文通信作者、美國國家藥物濫用研究所研究員Mike Michaelides認為，這些結果并不一定意味著DREADDs不再使用。事實上，他的發現可能使得事情更加簡化。人們不再使用CNO，而是僅僅使用氯氮平，這是因為它是這種技術的真正起作用者。

　　5.Science：利用MK-8722靶向全部12種哺乳動物AMPK可緩解糖尿病，但也會誘導心臟肥大

　　doi:10.1126/science.aah5582； doi:10.1126/science.aao1913

　　苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是真核生物能量平衡的一種主要的調節物。當能量水平下降時，AMPK被激活。接著這會激活產生ATP的通路，從而促進葡萄糖攝取和抑制與葡萄糖合成相關的消耗ATP的通路。AMPK激活是通過它的α亞基上的T172位點發生磷酸化介導的。這種發生磷酸化的AMPK被稱作pAMPK。在原則上，這些影響對代謝疾病（包括糖尿病）是有益處的，這是因為AMPK激活通過pAMPK介導的下游靶蛋白磷酸化，廣泛地影響著糖分子和脂質代謝。不過，藥物激活AMPK是充滿挑戰的，這是因為在哺乳動物中，這種激酶存在著12個截然不同的復合物。

　　在一項新的研究中，來自美國默克研究實驗室的研究人員開發出一種強效的變構激活劑，即MK-8722，它可直接激活全部的12種哺乳動物AMPK復合物。相關研究結果發表在2017年8月4日的Science期刊上，論文標題為“Systemic pan-AMPK activator MK-8722 improves glucose homeostasis but induces cardiac hypertrophy”。

　　這些研究人員發現，在嚙齒類動物和恒河猴中，MK-8722介導的骨骼肌中的AMPK激活會誘導穩健的持久的不依賴于胰島素的葡萄糖攝取和糖原合成，從而導致糖血癥改變，而且沒有出現低血糖癥的證據。

　　這些研究人員也在大鼠和恒河猴中研究了利用MK-8722長期地（高達6～8個月的時間）系統性地激活AMPK所產生的潛在心臟安全問題。他們在1個月內接受MK-8722給藥（劑量為10mpk/day和30mpk/day）的雄性大鼠和雌性大鼠中觀察到心臟重量增加。這種心臟大小的增加與心臟糖原和骨骼肌糖原的增加相關聯。在此后為期2個月的不進行給藥的恢復期后，這些大鼠的心臟重量和肌肉糖原都恢復到接近于對照組水平，這就表明這些影響是MK-8722介導的，而且也是可逆的。

　　類似地，他們在1個月內接受MK-8722給藥的恒河猴中，也觀察到與心臟糖原和骨骼肌糖原增加相關聯的心臟肥大（cardiac hypertrophy）。

　　6.Science：基因組測序表明玉米在幾千年前適應北美高原地區

　　doi:10.1126/science.aam9425

　　在一項新的研究中，來自美國、德國和墨西哥的研究人員發現證據表明玉米在幾千年前通過進化適應了美國西南高地（或者說高原地區）。他們概述了他們的基因組研究，揭示出允許這種植物在更加惡劣的環境中存活的遺傳變化。相關研究結果發表在2017年8月4日的Science期刊上，論文標題為“Genomic estimation of complex traits reveals ancient maize adaptation to temperate North America”。

　　玉米起源自墨西哥，大約在4000年前到達美國西南低地。通過這樣做，它快速地成為北美洲的最為重要的農作物之一。但是，正如這些研究人員注意到的那樣，它在此后的2000年的時間內并沒有到達美國西南高地。這讓考古學家感到困惑。為了更好地理解這種延遲為何發生，這些研究人員研究了1970年代在猶他州高地的一個洞穴中發現的2000前的玉米棒（maize cob）樣品。

　　為了更多地了解物理特征，這些研究人員對15個玉米棒的基因組進行測序，并且將獲得的結果與其他的玉米品系進行比較。他們報道在這個洞穴周圍的玉米植物并不如在較低海拔的地方生長的其他玉米植物那么高，而且具有更多的分枝，換言之，他們描述這些玉米植物要比其他的玉米植物更加茂密，這一特征允許它們在更加寒冷的地方茁壯生長。他們也發現證據表明這些玉米植物要比大多數其他的玉米植物更早地開花，這一特征有助它們在較早的霜凍在更高海拔的地方出現之前產生種子。

　　7.Science：寒潮促進快速綠色變色龍蜥蜴快速地發生表型、調節和基因組變化

　　doi:10.1126/science.aam5512； doi:10.1126/science.aao2067

　　環境適應經常被認為是一種緩慢發生的過程。然而，極端的事件，如熱浪或寒潮，能夠讓動物在形態上和遺傳上出現快速的變化。Shane C. Campbell-Staton等人研究了在美國南部的一種極端的寒潮期間生活的一群綠色變色龍蜥蜴。在這種寒潮過去之后，這些蜥蜴表現出更大的寒冷抵抗力，而且在6個基因組區域展現出變化，這些變化在寒冷天氣下的功能調節中發揮著重要作用。隨著天氣變得越來越反復無常，理解極端天氣事件如何影響適應潛力將變得越來越重要。