PNAS：天然免疫白細胞介素12表達調控的表觀機制

　　中國醫學科學院基礎醫學研究所免疫學系暨醫科院免疫治療研究中心曹雪濤院士課題組對天然免疫反應中白細胞介素12（IL-12）的選擇性表達機制進行研究，發現巨噬細胞中核定位的碳酸酐酶6B（CA-VI B）促進IL-12表達的新型表觀調控機制。

　　相關論文以“Nuclear carbonic an-hydrase 6B associates with PRMT5 to epigenetically promote IL-12 expression in inna-te response”為題，于2017年8月8日發表在美國科學院院刊PNAS上。

　　天然免疫反應是機體抵抗病原體入侵的第一道防線，對于維持機體健康具有重要作用。胞內菌感染是一種嚴重威脅人類健康的感染性疾病類型，廣泛存在的革蘭氏陽性李斯特菌可以導致嚴重的李斯特菌病甚至死亡。李斯特菌在體內主要感染巨噬細胞，促進巨噬細胞分泌IL-12，TNF-α和IL-6，分泌的IL-12可以激活NK細胞和Th1細胞分泌IFN-γ，促進病原體清除。巨噬細胞有效的免疫應答在促進機體抗感染維持免疫穩態中發揮重要作用。然而，免疫反應如何精確激活和及時消退，從而維持免疫平衡的機制仍然沒有被完全闡明。巨噬細胞激活后多種細胞因子產生的信號通路相似，機體是如何選擇性調控不同細胞因子表達的機制問題仍然沒有解決。當前，基因表達的表觀調控機制在天然免疫和炎癥中所起的作用越來越受到關注，成為研究的熱點之一。表觀調控包括DNA修飾，組蛋白轉錄后修飾（PTMs），ATP依賴的染色質重塑以及非編碼RNA（non coding RNA，ncRNA），它們通過協同的方式影響染色質的開放狀態，進而調控基因轉錄參與多種免疫反應進程。以表觀調控作為切入點，深入研究天然免疫反應的精確調控機制，將為感染性疾病的研究和有效治療提供新的視角。

　　在中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2016-I2M-1-003）、國家自然科學基金等的資助下，曹雪濤院士與許佳博士、許小青博士等進行合作，以李斯特菌感染為研究模型，對天然免疫反應中巨噬細胞精確的免疫應答分子機制開展研究。在該課題組前期研究E選擇素（E-selectin）調控巨噬細胞活化中通過芯片篩選發現李斯特菌感染后，E選擇素缺失小鼠腹腔巨噬細胞中碳酸酐酶6（Car6）的表達顯著下降。Car6有兩種表達類型，一種是分泌型的A型CA -VI（由Car6-a編碼），另一種是定位在細胞內的B型CA-VI（由Car6-b編碼）；進一步對Car6在免疫細胞中的表達譜進行分析，發現只有Car6-b表達在免疫細胞中，特別是在巨噬細胞中高表達且主要定位在細胞核中。通過體外功能篩選，發現Car6-b促進天然免疫刺激下巨噬細胞中IL-12表達；用李斯特菌感染模型進行體內實驗發現，Car6敲除小鼠清除李斯特菌能力顯著降低，死亡率顯著增多；隨后的機制研究表明李斯特菌感染時，巨噬細胞中核定位的CA -VIB通過與蛋白精氨酸甲基化轉移酶5（PRMT5）相互作用，選擇性減少Il12啟動子區組蛋白H3第8位精氨酸對稱性二甲基化（H3R8me2s）修飾，進而促進Il12啟動子區染色質的開放狀態，促進轉錄因子c-Rel與Il12b啟動子區的結合，最終選擇性促進IL-12的表達。

　　該研究揭示了一種全新的IL-12表達調控機制，即CA-VI B通過與PRMT5相互作用以表觀修飾的機制促進IL-12的表達，拓展了表觀修飾調控天然免疫應答的作用和機制研究。這一結果表明CA-VI B在天然免疫反應中發揮促進作用，為感染性疾病的研究和治療提供新的潛在靶點和研究思路。