老年癡呆癥的“元兇”到底是誰？

　　 編者按：生命科學有眾多分支和龐大的知識體系，在科學研究中占有重要且突出的前沿位置，生命科學也有太多未知的奧秘等待科學家的探索。但遺憾的是，這項與人們的健康生活息息相關的科學研究，公眾對它的了解卻知之甚少。

　　為此，本報自今日起推出“生命科技前哨”科普欄目，側重于介紹醫療、制藥、衛生等方面的內容，圍繞基因工程、免疫學、微生物學、生物化學、現代生物技術等多個學科領域，向讀者進行生命科學知識普及，揭開生命科學的神秘面紗。

　　■曾慶平

　　9月21日是第24個“世界老年癡呆日”，這種對老年人身心嚴重摧殘的疾病再次備受全球關注。一旦患上老年癡呆癥，患者大腦里所有的記憶就如同被橡皮擦掉一樣，很難恢復，連美國前總統里根和英國前首相撒切爾夫人也難逃此厄運。

　　老年癡呆癥中有50%~80%的病例屬于阿爾茨海默病（AD），它的病理特征是大量β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積在患者大腦中形成褐色斑塊。隨著控制記憶和思維的神經元不斷死亡，認知能力逐漸下降，直到最后完全失去意識，生活不能自理，大小便失禁……

　　那么，到底誰動了老人腦中的“橡皮擦”？近年來全球針對老年癡呆癥新藥的臨床試驗又為何屢遭失敗？

　　新藥療效曇花一現

　　20世紀90年代，世界各大藥企都認可Aβ就是AD的病因，盡管那時“Aβ誘發AD”還是一個未經證實的假說。他們據此設想，如果把抗Aβ抗體注射到AD病人體內，那么這些抗體就能沿著血液循環進入大腦，像“清道夫”那樣把Aβ當作“垃圾”掃除掉。于是，這些藥企多年以來如同“押寶”般投入重金研制抗體藥物，希望應用后能盡快緩解甚至治愈AD。

　　隨后，各種抗Aβ抗體藥物紛紛被研制出來，并在小鼠等實驗動物中開展了療效測試。經過幾年的臨床前試驗，研究人員發現有些抗體藥物確實有不錯的療效，適合進一步開展人體試驗進行安全性和療效評價。

　　據2015年7月30日《自然》雜志報道，美國制藥巨頭禮來公司此前招募了440位受試者，啟動抗Aβ單克隆抗體solanezumab的Ⅲ期臨床試驗。該單抗由美國紐約市西奈山醫學院神經生物學家塞繆爾·甘地團隊研制，系華盛頓百健（Biogen）公司產品。臨床評價數據顯示，solanezumab可延緩癥狀輕微AD患者的認知能力下降，顯效率達34%。注射安慰劑的患者12個月內腦力喪失的程度，與注射solanezumab的患者18個月內腦力喪失的程度相當。也就是說，單抗藥物使病情延緩了6個月。

　　實際上，該實驗在2012年9月就已完成，當時得出的結論是：若不分癥狀輕重，注射安慰劑與注射solanezumab相比，總體療效并無明顯差異，也就是說，該單抗藥物幾乎沒有改善病情進展。后來，把重癥患者與輕癥患者區分開來并重新分析，得出了solanezumab對輕癥AD有效的結論。

　　從完全無效到部分有效，似乎讓人看到一線曙光。“我們實在掩飾不住內心的喜悅，因為這類抗體藥物有過太多無效結論又持續太長時間了。”研制者甘地得知這一消息時激動地說。

　　終極病因另有蹊蹺

　　甘地的話意有所指，因為輝瑞和強生公司曾在2012年8月6日宣布，抗Aβ單抗bapineuzumab的Ⅲ期臨床試驗已經遭遇失敗。無獨有偶，此次當人們還沉浸在歡慶氣氛中時，令人沮喪的消息再次傳來。

　　禮來公司于2016年11月23日宣布，最新完成的有2000名AD早期患者參與的大規模人體試驗，仍然得出一個讓人失望的結論，即solanezumab與安慰劑相比，沒有明顯的療效，確認solanezumab的Ⅲ期臨床試驗以失敗告終。在這一不利消息公布后，公司股價急挫14%。

　　為什么用抗體清除Aβ后仍不能緩解病情呢？難道Aβ不是AD的誘因？美國得州大學圣安東尼奧分校的神經學家喬治·派瑞曾公開質疑“Aβ假說”，他甚至認為Aβ可能是治療AD的錯誤靶點。

　　“這是25年前提出的一個簡單的假說，但它現在已經不再是一個合理假說了。”派瑞強調說。

　　種種跡象顯示，Aβ與AD可能都只是患病的結果，而不是致病的原因。據推測，AD的真正病因可能涉及到生物及非生物（物理、化學）等多種環境因素。早在2010年，美國馬薩諸塞總醫院的科學家們就發現，Aβ是人體自然產生的一種抗微生物蛋白，它像其他“警報素”或“防御素”一樣具有預警微生物感染的作用。

　　換句話說，大腦中一旦出現Aβ，就標志著其中存在某種病原體感染。美國加州大學戴維斯分校的研究團隊于2016年年底就表示，在AD病人大腦的Aβ沉積斑塊中，竟然檢測到細菌的脂多糖及鞭毛蛋白成分。這說明大腦中Aβ的形成很可能是細菌入侵或細菌成分滲漏其中所致，也許代表著天然免疫機能的一個組成部分。

　　感染發炎招惹禍端

　　Aβ發出的預警信號，可誘發免疫細胞（如巨噬細胞和小膠質細胞）產生炎癥，并釋放一氧化氮及活性氧殺滅病原體，隨后Aβ自動降解。可是，AD病人大腦中的Aβ卻集聚形成斑塊，顯然是Aβ降解出了問題，而這一切都是炎癥惹的禍。

　　正如阿爾茨海默病協會首席科學官瑪麗亞·卡里羅博士所言：“炎癥在AD及其他神經退行性疾病的發生中起著重要作用。”該協會已于2016年上半年宣布，未來將投入100萬美元探討神經炎癥與老年癡呆癥之間的可能聯系。

　　對于Aβ在被感染的炎癥性腦組織中不能降解的原因，美國加州大學圣迭戈分校等合作單位在2016年初發表的研究結果作出了合理解釋。Aβ的降解依賴胰島素降解酶和動力素相關蛋白-1的協同作用，但這兩種蛋白質中的半胱氨酸活性基團被炎癥過程中迸發的一氧化氮修飾（硝基化）后失活，導致Aβ無法降解而沉積下來。

　　由此推測，AD的發病是漸進性的，其病情隨著感染的持續、炎癥的加劇和Aβ的累積而惡化。從這個意義上來說，Aβ似乎是“好心”辦“壞事”，本來它是用來傳遞感染信號的，但結果卻讓免疫攻擊把“無辜”的神經元給殺死了。真是“城門失火，殃及池魚”。

　　但是，真正的“禍根”并不是Aβ，而是造成大腦感染的病原體或其組分。現在還不清楚，病原體包括哪些種類？它們來自何處？最近芬蘭赫爾辛基大學的學者們驚奇地發現，腸桿菌科細菌機會性感染造成的腸道菌群紊亂竟然與老年癡呆癥所見姿態不穩及動作失調有關。這或許預示著人們即將“擒獲”AD的“元兇”，我們拭目以待。