Cell子刊：蟲草素和噴司他丁伴隨生物合成的分子機制

　　一項研究完整地解析了蟲草素(cordycepin)在蛹蟲草(Cordyceps militaris)中的生物合成機理；首次發現蛹蟲草能夠伴隨合成腺苷脫氨酶抑制劑—噴司他丁(pentostatin)，用來保護所合成蟲草素的結構穩定性。

　　蛹蟲草中的基因簇同時合成蟲草素(Cordycepin, COR)和噴司他丁Pentostatin, PTN), 后者可以抑制蟲草素降解為3'-脫氧肌苷 (3'-deoxyinosine，3'-dI )。

　　10月19日，中國科學院上海生命科學研究院上海植物生理生態研究所王成樹研究組的最新研究成果，以Fungal cordycepin biosynthesis is coupled with the production of the safeguard molecule pentostatin為題，在線發表在Cell Chemical Biology上。該研究完整地解析了蟲草素(cordycepin)在蛹蟲草(Cordyceps militaris)中的生物合成機理；首次發現蛹蟲草能夠伴隨合成腺苷脫氨酶抑制劑—噴司他丁(pentostatin)，用來保護所合成蟲草素的結構穩定性。

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　　自然界中能夠感染殺蟲的子囊菌類真菌已被鑒定的達1500多種，統稱為廣義蟲草菌，這些真菌在昆蟲種群的自然調控中發揮著重要作用。冬蟲夏草、蛹蟲草和蟬花等為代表的蟲草菌有悠久的食藥用歷史，但活性成分尚不清楚。蟲草素最早于1950年在蛹蟲草中被發現鑒定，即為3'-脫氧腺苷 (3'-deoxyadenosine)，同2'-脫氧腺苷具有高度的結構類似性，具有抗菌、抗蟲及抗癌等生物活性，但合成機理并不清楚。腺苷同系物噴司他丁，即2'-脫氧助間型霉素 (2'-deoxycoformycin)，最早于1974年在抗生素鏈霉菌(Streptomyces antiboticus)中被鑒定，1991年獲FDA批準成為抗毛細胞白血病(hairy cell leukemia)的商業藥物。

　　研究人員在完成蛹蟲草基因組研究的基礎上，通過生物信息分析獲得潛在的合成基因簇，基因功能研究該基因簇編碼的4個蛋白通過介導腺苷3'-OH磷酸化、去磷酸化及氧化還原反應生成蟲草素。研究首次發現，蛹蟲草能夠合成具有抗癌活性的噴司他丁，并由同一基因簇合成。這兩種腺苷類分子在生物學功能上扮演著“保護者—被保護者” (protector-protégé)的作用。研究發現，為了調控胞內蟲草素含量過高引起的細胞毒性，真菌細胞會通過轉運蛋白向胞外運輸噴司他丁，解除或降低其抑制脫氨酶活性的功能，蟲草素從而被脫氨生成3'-脫氧肌苷 (3'-deoxyinosine)。利用獲得功能鑒定的基因，異源表達可以實現由酵母菌合成蟲草素；通過內源基因高表達，可以在蛹蟲草中高水平地合成蟲草素或噴司他丁。

　　此外，研究通過合成基因簇比對及色譜驗證分析證明，冬蟲夏草和蟬花等其他種類蟲草菌的基因組中不含蟲草素/噴司他丁合成基因簇，也不能合成蟲草素及噴司他丁；同蛹蟲草進化關系較遠的構巢曲霉(Aspergillus nidulans)的基因組中含有高度同源的基因簇，該曲霉也能夠合成這兩種腺苷類似物。

　　這項研究成果豐富了真核生物中“保護者—被保護者”的嘌呤代謝機制；為蛹蟲草的抗癌活性提供了分子證據，為蛹蟲草的質量標準提供了新的分子指標。利用鑒定的蟲草素/噴司他丁伴隨生物合成基因信息，為進一步通過基因工程等手段研究提高兩種活性成分的合成效價奠定了基礎，也為輔助驗證其他蟲草菌或其他真菌能否合成這兩種腺苷類分子提供了基因依據。