2017年度盤點之三項癌癥免疫療法重大突破

　　釋放免疫系統，從癌癥死神手中搶奪生命，這種被稱為“最成功的癌癥治療方法之一”的新療法帶給了我們許多的希望，但是經過幾年的臨床檢驗，癌癥免疫療法出現了各種各樣的狀況，或者產生區別應答，或者引發免疫系統對自身組織的攻擊等。

　　2017年癌癥免疫療法穩步前行，在三個方面取得了重要突破：新型組合癌癥免疫療法、一種無需免疫細胞的癌癥免疫療法，以及通過CRISPR構建的更有效的CAR-T細胞：

　　新型組合癌癥免疫療法

　　今年，卸任MD 安德森腫瘤中心院長的Ronald DePinho教授提出了一種能有效治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）的組合癌癥免疫療法，

　　之前的研究表明針對細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA4）或抗體的免疫檢查點阻斷療法能在多種癌癥類型患者重要亞組中產生持久的治療反應，但是mCRPC顯示出對這種熱門癌癥免疫療法的完全抵抗性，從而令科學家們十分感興趣尋找克服這種抵抗的靶向治療方法。

　　同時髓源抑制性細胞（MDSCs）在腫瘤免疫逃避中起著重要的作用，而且循環系統的MDSCs的豐度也與患者前列腺特異性抗原水平，以及轉移水平密切相關，前列腺癌小鼠模型顯示MDSC能促進腫瘤的發生與發展。這些研究令DePinho教授研究組提出了一種假說，即也許能通過免疫檢查點阻斷劑與中和MDSC兩者相結合，激發mCRPC的免疫療法應答。

　　由此研究人員研發出了一種新型的mCRP嵌合小鼠模型，檢驗這種假設的組合療法。結果發現將抗CTLA4和抗PD1組合在一起只能產生一般的療效，而且利用多激酶抑制劑（如cabozantinib和BEZ235），也只能產生微小的抗腫瘤活性。

　　不過引人注目的是，當免疫檢查點阻斷療法與MDSC靶向治療組合時，原發性和轉移性CRPC都顯示出強烈的協同應答。從理論上來說，這種新療法源自白細胞介素-1受體拮抗劑的上調，以及抑制由前列腺癌細胞分泌的MDSC促細胞因子。這不僅證明了mCRPC治療的一種聯合免疫檢查點阻斷療法和MDSC靶向治療的臨床路徑假說，而且也為其它癌癥的治療打開了新的大門。

　　一種無需免疫細胞的癌癥免疫療法

　　蘇黎世聯邦理工學院（ETH）生物系統科學和工程系的一組研究人員提出了一種創新的簡化方法，用于生產治療癌癥的有效合成設計細胞，這些免疫細胞經過工程設計包含有更多的功能，能追捕和殺死癌細胞。研究人員將三個新組分加入到人腎細胞干細胞和（脂肪）干細胞中，將其轉化為模擬T細胞的合成設計細胞。

　　典型的免疫療法是通過利用免疫系統來起作用。例如，在CAR-T細胞療法中，患者注入自身T細胞（經過修飾，可以識別癌細胞表面上的特定蛋白質），治療癌癥。但是如果你通過重新編程免疫細胞來殺死癌癥，可能會有一些副作用。

　　為此，研究人員在一種來自人胚胎腎細胞的常見細胞系：HEK-293T細胞，和人間充質干細胞中構建了癌癥檢測傳感器。這種傳感器分為兩部分：一部分從細胞膜中伸出，像天線一樣，抑制內源性信號途徑；另一部分由兩個受體組成，當它們感應到另一個細胞表明的特殊蛋白時，就能激活上述的信號途徑。也就是說，當受體接觸到具有它們能識別抗原的癌細胞時，這種相互作用就會令“天線”后置，從而合成T細胞和靶標細胞之間的界面上不會有“天線”。這種移位會引發了一系列反應，導致一些內源性和設計的細胞系發生變化，最終造成一種藥物活化酶的釋放。這種酶再被運到鄰近的細胞，將前藥（prodrug）轉化為活性形式，殺死細胞。

　　研究人員計劃下一步將該系統放到嚙齒動物模型中進行實驗，如果能成功的話，就可以進入臨床前和臨床試驗階段。這種策略的優勢在于能夠組裝針對特定疾病組件的靈活性。“我們在這里選擇了乳腺癌，但是也可以針對另一個癌癥或者其他我們需要殺死的細胞。”

　　CRISPR構建更有效的CAR-T細胞

　　今年首個CAR-T獲批上市，這種藥物名稱為Kymriah（tisagenlecleucel），主要用于治療3歲-25歲的急性淋巴細胞白血病的復發性或難治性患者。

　　但是目前CAR-T細胞也不是很完善，由于都是通過逆轉錄病毒或慢病毒將CAR基因傳遞到T細胞的基因組內，這種傳遞方法導致CAR基因會被隨機插入到受體細胞的基因組中，從而引發潛在的遺傳副作用。來自紀念斯隆—凱特琳癌癥中心（MSK）的研究人員利用CRISPR-Cas9技術構建了更有效的第二代CAR-T細胞。

　　研究人員發現CRISPR-Cas9可以定向插入CAR基因，遞送到特異性位置，而且這種精確的方法能長期殺死癌細胞，因為它們不會枯竭，這可以避免原來CAR-T細胞療法的問題，最終確保更安全，更有效的利用中強大的免疫療法。

　　研究人員也在小鼠中進行了實驗，他們將在急性淋巴細胞白血病的小鼠模型中，編輯過的CAR-T細胞要顯著優于常規生成的CAR-T細胞，這對于許多患者來說無疑是一道福音。

　　目前這一研究組正在計劃進行CRISPR技術的第一次臨床實驗，Sadelain教授希望能最終探討這種經CRISPR構建CAR-T細胞的安全性和有效性。