近日，中國科學院上海有機化學研究所生命有機化學國家重點實驗室唐功利課題組，首次闡明雙環霉素（Bicyclomycin, 1）的完整生物合成途徑，并實現雙環霉素的體外酶催化合成，相關研究成果發表在Angewandte Chemie International Edition上。
雙環霉素是氧雜橋環二酮哌嗪類抗生素，具有顯著的抗革蘭氏陰性菌活性，且作用靶點非常特殊，是已知唯一來源于天然產物的轉錄終止因子Rho蛋白的選擇性抑制劑。雙環霉素結構中包含天然產物中少見的[4,2,2]-氧雜橋環二酮哌嗪骨架，以及C1三羥基基團和C5=C5a環外亞甲基。作為一種具有橋環三維結構、脂肪鏈被高度氧化修飾的活性天然產物，雙環霉素吸引了有機合成和生物合成領域的關注。對其進行生物合成與酶學機制研究，不僅可以為這類自然界稀有的天然產物創造結構多樣性，有助于新型抗耐藥菌藥物前體的發現，并能提供中鏈氧雜橋環構筑的新途徑和惰性C-H鍵活化的新方法。
唐功利課題組采用體外重構所有酶催化反應的策略，研究雙環霉素的生物合成路徑。該路徑中共包含7個酶：1個環二肽合酶BcmA，5個非血紅素鐵依賴的雙加氧酶BcmB/C/E/F/G和1個細胞色素P450單加氧酶BcmD。他們從環二肽合酶出發，對各酶的功能進行逐步、逐個地驗證，并分離鑒定幾乎所有酶催化中間產物，成功在體外重現完整的雙環霉素生物合成途徑，并闡明了途徑中所有酶的催化功能。雙環霉素的生物合成中包括連續多步惰性C-H鍵活化，以及在C-H鍵活化基礎上的一步脫氫-環氧化-橋環形成過程（BcmB）。
研究工作得到國家自然科學基金委、上海市科委、中科院青年創新促進會和中科院戰略性先導科技專項（B類）等的資助。