海軍軍醫大學《PNAS》發現血吸蟲病肝纖維化調控新機制

　　 血吸蟲病是一種古老熱帶傳染病，其主要病變是引起肝維化。研究已表明肝星狀細胞（HSC）是肝纖維化的主要效應細胞，其活化可轉化為肌成纖維細胞，并分泌膠原蛋白引起肝纖維化。

　　海軍軍醫大學潘衛慶教授領銜的研究團隊發現了一種微小RNA（miR-351）可調控HSC的活化從而促進血吸蟲病肝纖維化的發生和發展，并闡明了miR-351表達及其調控作用的分子機制，相關研究結果近日在線發表在國際著名期刊《美國科學院院刊》（PNAS）雜志上。

　　微小RNA的表達異常是人類許多疾病的基本特征之一，通過基因治療的方法將異常表達的miRNA水平恢復至正常水平有可能成為新的疾病治療方法。

　　海軍軍醫大學潘衛慶教授領導何興博士等人發現血吸蟲感染可致宿主miR-351表達上調，而通過8型重組腺相關病毒（rAAV8）為載體進行干預使其表達下調后，可減輕感染小鼠肝纖維化程度繼而保護小鼠免于發生血吸蟲病死亡。

我國熱帶病學專家、校熱帶傳染病學教研室主任潘衛慶教授（圖片來自海軍軍醫大學）

　　關于miR-351調控肝纖維化的機制，已經表明維生素D受體是肝纖維化SMAD通路中的一個抑制因子，這項研究發現維生素D受體是miR-351的靶基因。血吸蟲感染上調了miR-351的表達，并通過靶向作用降低了維生素D受體水平，從而激活SMAD通路并促進HSC的活化和肝纖維化的發生和發展。

　　血吸蟲感染是如何上調miR-351的表達？

　　研究人員通過研究闡明了miR-351在HSC中的表達調控機制: 在血吸蟲病肝纖維化過程中，miR-351是受到IFN-γ的負性調控，即IFN-γ通過激活轉錄因子STAT1誘導干擾素調控因子2（IRF2）的表達，升高的IRF2可通過結合到miR-351前體基因的啟動子區域從而抑制miR-351前體的表達。該重要發現也闡明了IFN-γ抗纖維化的機制，即IFN-γ通過抑制miR-351的表達以提高維生素D受體的水平，從而阻斷SMAD通路。

　　纖維化是各種慢性炎癥疾病的最終病理結局，幾乎影響身體的每個器官，并可能導致永久性疤痕和器官功能障礙等，并最終導致死亡。纖維化疾病已成為發達國家的主要死亡原因。但是，目前尚無有效的抗纖維化療法問世。本文的研究結果表明了rAAV8載體介導的以miR-351為靶分子的干預方法具有抗纖維化的治療作用，這將為治療包括血吸蟲病在內的多種纖維化疾病提供了新的思路和方法。