我國學者研究發現急性白血病表觀治療新靶點

　　近日，中國科學院北京基因組研究所王前飛團隊聯合武漢大學黃贊團隊，發現急性白血病表觀靶向治療新靶點，有望通過靶向酸性核磷蛋白ANP32A調節表觀遺傳修飾治療腫瘤。相關成果以“ANP32A Regulates Histone H3 Acetylation and Promotes Leukemogenesis”為題在線發表于Leukemia雜志。

表觀調控新因子ANP32A通過調節表觀acetyl-H3促進白血病

　　表觀遺傳變異在血液和實體腫瘤發生和發展中具有重要作用。研究發現腫瘤的表觀遺傳異常具有可逆性，可通過靶向表觀調控因子如修飾酶等，進行有效調節。并且其靶點具有易靶向、可設計小分子藥物等優勢，是腫瘤靶向治療可行的新策略。然而，現僅有極少數表觀靶向藥物在臨床使用（如DNA甲基化轉移酶抑制劑治療骨髓增生異常綜合征和組蛋白去乙酰化酶抑制劑治療T細胞瘤疤瘤），遠不能滿足腫瘤臨床治療的需求。因此亟待找到其他參與腫瘤表觀遺傳程序的調控因子，為臨床治療提供潛在靶點和策略。

　　在該研究中，研究人員發現新調控因子ANP32A通過調節表觀組蛋白H3乙酰化（acetyl-H3）修飾，促進白血病。在急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）病人細胞中，ANP32A異常高表達，對白血病細胞增殖、生存和克隆形成具有促進作用。研究人員通過轉錄組測序和免疫沉淀測序數據整合分析，以及功能實驗驗證發現，ANP32A缺失降低了acetyl-H3修飾水平，進而調控關鍵通路基因表達，促進AML。在ANP32A缺失的AML細胞中，acetyl-H3富集變化與基因表達變化顯著正相關，其中包括脂代謝通路相關基因如APOC1。進一步功能實驗證明，ANP32A缺失降低了acetyl-H3在基因APOC1啟動子區的富集水平，下調APOC1基因的表達。更重要的是，在ANP32A缺失的AML細胞中，過表達APOC1能夠恢復因ANP32A缺失引起的生長抑制。這些數據表明，ANP32A通過acetyl-H3調控關鍵通路，維持白血病細胞異常增殖和生存。

　　該研究首次揭示了ANP32A在白血病中作為致癌因子發揮功能；ANP32A蛋白只有249個氨基酸，結構適合利用小分子抑制劑或多肽有效干擾其功能，有望通過靶向ANP32A調節異常升高的acetyl-H3修飾，提高白血病療效。

　　該研究得到國家自然科學基金資助。