癌癥免疫是腫瘤細胞還是宿主免疫細胞表達PDL1起作用

　　PD-1/PD-L1免疫檢查點阻斷為癌癥的免疫治療開啟了新的革命性的跨越式發展篇章。PD-1/PD-L1抗體藥物展現出顯著的臨床療效和較低的治療毒性。目前，針對PD-L1的治療性抗體先后被美國FDA批準上市。近年來的報道顯示，PD-L1不光表達在腫瘤細胞上，而且還組成性的（constitutive）和可誘導性的（inducible）表達于宿主細胞上。那么，是腫瘤細胞還是宿主細胞來源的PD-L1在PD-L1抗體介導的腫瘤免疫治療中發揮主導作用呢？

　　 PD-L1是一種表達于細胞表面的蛋白，又稱B7-H1蛋白。PD-L1可以與T細胞上的PD-1結合，傳導免疫抑制信號，從而抑制效應T細胞的活性來阻礙其對腫瘤細胞的殺傷（如圖）。PD-L1在兩大類細胞中表達，包括大部分腫瘤細胞和一些宿主細胞（髓系免疫細胞，內皮細胞等）。

　　 早期觀點認為，PD-L1在腫瘤細胞表面的表達，是腫瘤逃脫免疫細胞的追殺而不停生長的驅動因素。

　　 日前，來自美國馬里蘭大學醫學院劉陽/鄭盼教授聯合實驗室的唐飛博士和張鵬博士等協作完成的一項研究表明，在造血系統中選擇性的抑制mTORC1信號通路（一種通常在腫瘤中異常激活的信號），會使得造血干細胞和前體細胞偏向于分化為一種高表達PD-L1的新發現的先天髓樣淋巴母細胞效應細胞（innate myelolymphoblastoid effector cell， IMLEC）。

　　 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin， mTOR) 是細胞生長調節網絡中的一個關鍵組分，目前很多抗癌藥物都試圖通過阻斷mTOR來阻止腫瘤生長。他們發表在知名期刊eLife上的研究，提示在用常規抗癌藥物如mTOR抑制劑治療腫瘤的過程中，潛在的在宿主免疫細胞上誘導表達的PD-L1可能是不可忽視的貢獻于腫瘤免疫逃逸的力量。

　　 近年來，PD-L1在宿主免疫細胞上的組成性和誘導性表達，使得科研人員再次審視腫瘤來源和宿主免疫細胞來源的PD-L1在腫瘤的免疫逃逸中的作用。那么，在PD-L1抗體介導的腫瘤免疫治療中，宿主細胞來源的PD-L1是否也貢獻于治療效果呢？

　　 回答是肯定的，因為一些腫瘤細胞上不表達PD-L1的癌癥患者對PD-1/PD-L1阻斷治療反應良好。筆者發現近期至少有3篇文獻報道了宿主免疫細胞表面表達的PD-L1貢獻于PD-L1阻斷治療的直接實驗證據。下面按照文章公開發表的時間順序一一解讀作者的主要觀點。

　　1. 腫瘤細胞和宿主細胞在不同時間段上PD-L1的表達有助于免疫逃逸

　　 這項研究成果來自美國華盛頓大學圣路易斯醫學院Robert D. Schreiber教授實驗室。第一作者Takuro Noguchi博士等首先在肉瘤細胞中分別敲除PD-L1和過量表達PD-L1，證實了腫瘤細胞上的PD-L1是促進腫瘤逃逸的關鍵。

　　 同時，他們也發現宿主細胞特別是腫瘤相關巨噬細胞（tumor associated macrophages，TAM）上PD-L1的表達對于腫瘤免疫逃逸也是重要的。

　　 腫瘤細胞上PD-L1的誘導是伽馬干擾素（IFN-γ）依賴性和暫時性的，但TAM上的PD-L1的誘導幅度更大，僅部分依賴于IFN-γ，并且其表達在監測時間內相對穩定。 因此，腫瘤細胞或宿主免疫細胞上PD-L1的表達都能導致腫瘤從免疫控制中逃脫。與僅監測腫瘤細胞上PD-L1的表達相比，這項研究表明監測腫瘤微環境中總體PD-L1的表達可以更精確地預測PD-1/PD-L1阻斷治療的效果。

　　2. 強免疫原性的腫瘤細胞上的PD-L1足以促進腫瘤免疫逃避并抑制CD8 T細胞的細胞毒性

　　 這項來自美國哈佛大學醫學院Arlene H. Sharpe教授實驗室的研究，指出了腫瘤的免疫原性的強弱決定了腫瘤細胞和宿主細胞來源的PD-L1在PD-1/PD-L1抗體介導的免疫檢查點阻斷治療中的貢獻。

　　 文章的共同第一作者Vikram R. Juneja博士和Kathleen A. McGuire博士使用了三種對PD-1/PD-L1阻斷敏感的小鼠腫瘤模型來評估PD-L1在腫瘤與非腫瘤細胞上的貢獻。非腫瘤細胞上的PD-L1對于抑制B16黑色素瘤和基因工程改造后的黑素瘤中的抗腫瘤免疫力至關重要。

　　 相反，MC38結腸腺癌細胞上的PD-L1足以抑制抗腫瘤免疫力，因為在高免疫原性MC38腫瘤細胞上，PD-L1的缺失使得小鼠表現出有效的抗腫瘤免疫能力。MC38腫瘤細胞來源的PD-L1有效抑制了CD8 T細胞的細胞毒性。在小鼠體內，野生型MC38細胞抑制了PD-L1缺失的MC38細胞的生長，表明腫瘤來源的PD-L1賦予自身選擇性增殖優勢。因此，腫瘤細胞和宿主細胞來源的PD-L1都可以在免疫抑制中起關鍵作用，而腫瘤免疫原性的差異似乎是其相對重要性的基礎。

　　3. 宿主細胞上的PD-L1對于PD-L1阻斷介導的腫瘤消退是必不可少的

　　 另外一項來自中科院生物物理研究所傅陽心教授、彭華研究員和美國Mayo醫學中心的董海東教授的合作研究，則指出了宿主免疫細胞（特別是髓系抗原呈遞細胞）上PD-L1的表達對PD-L1阻斷治療的的效果是必不可少的。

　　 文章的共同第一作者唐海東博士和梁永博士發現，在腫瘤組織的實時成像觀測中，不管MC38腫瘤細胞上PD-L1表達的狀態如何，PD-L1抗體都在腫瘤組織中積累。與Arlene H. Sharpe教授實驗室的發現不同，MC38腫瘤細胞上的PD-L1對于檢查點阻斷的反應在很大程度上是可有可無的，但宿主髓系細胞中的PD-L1對于該反應是必需的。僅對腫瘤內的PD-L1阻斷不足以介導其消退，因為宿主免疫細胞上的PD-L1限制了T細胞向腫瘤部位的運輸，從而降低了PD-1/PD-L1阻斷治療的功效。