淀粉樣病斑（amyloid plaques）是阿爾茲海默癥（AD）典型的病例特征，主要由β-淀粉樣蛋白（Aβ）組成。此外，還有一種致病蛋白也同樣參與了病斑的形成，即載脂蛋白E（APOE）。因為組成比例較小，所以并未受重視。
現在，來自于華盛頓大學醫學院的研究團隊證實，一種抗體不僅僅可以靶向APOE蛋白，還可以清除病斑，有望在疾病早期（癥狀出現之前）阻止由蛋白病斑引發的大腦損傷。
APOE基因、APOE抗體
APOE蛋白是一種參與膽固醇代謝、運輸的蛋白質，其編碼基因ApoE具有三個主要的等位基因：ApoE2、ApoE3和ApoE4。已有研究表明，ApoE4是阿爾茲海默癥最大的已知遺傳風險。
華盛頓大學神經內科主任David Holtzman教授團隊在之前的研究中已經證實，一種基于DNA的化合物（靶向APOE）能夠減少由淀粉樣蛋白斑塊造成的損傷。
他們致力于開發識別、結合APOE蛋白的抗體。具體而言，一旦抗體附著于目標蛋白上，后者會更容易引起免疫細胞的“注意”。研究人員推測，附近的淀粉樣蛋白也有可能會和APOE一起被清除。
最新研究進展
研究團隊以小鼠（攜帶人類APOE基因突變、大腦內淀粉樣蛋白表達過量）為模型，檢測了多種抗體（由團隊和Denali Therapeutics公司合作開發）與APOE蛋白結合的效果。
每周，研究人員會給小鼠注射APOE抗體或者安慰劑。試驗持續6周后，他們通過測量小鼠大腦內蛋白病斑的體積評估抗體的干預效果。
結果顯示，有一款抗體——HAE-4，能夠將病斑降至一半水平。而且，HAE-4抗體對于血液中的APOE蛋白沒有影響。考慮到APOE在運輸脂肪、膽固醇方面起著重要作用，所以這一抗體讓團隊很驚喜。同時，這也引發了一個疑惑——為什么抗體僅僅靶向大腦中的APOE（不影響血液中的蛋白）？
“我們發現，蛋白病斑中的APOE結構與血液中的蛋白結構不同。而HAE-4抗體僅僅只識別位于大腦病斑中的APOE。” Holtzman解釋道。
選擇另辟蹊徑
“蛋白病斑的累積通常持續多年，且不可逆轉。”David Holtzman教授表示，“如果我們能夠及早地清除斑塊，那么有可能停止其對大腦的傷害，從而減緩健忘、認知能力下降等典型病癥。”
但是，清除蛋白病斑的抗體研發并不順利，甚至于會產生炎癥、大腦腫脹等副作用。現在，靶向APOE蛋白的抗體有望成功清除大腦中的病斑，且引發破壞性免疫反應的概率相對較小。對此，Holtzman認為是因為傳統的β-淀粉樣蛋白抗體靶向的是組成病斑“大頭”，而APOE抗體只針對病斑的很小一部分。這意味著，APOE抗體引發的免疫反應相對較少，從而有利于規避副作用。
Holtzman團隊將繼續深入研究，期待盡早明確HAE-4抗體的安全性和有效性。
