研究揭示突觸可塑性長時程增強的突觸后分子機制

　　中樞神經系統是脊椎動物調控最復雜、最嚴謹的器官之一，控制著感覺感知、情緒調節和機體維持等基本神經活動，以及思維、認知和意識等高級神經活動。大腦最重要的特征之一就是能夠存儲大量的信息，即學習和記憶能力，在阿茲海默病等神經精神疾病的患者中，學習和記憶能力的異常是重要的臨床表征之一。神經元之間相互形成的神經突觸以及介導的信息傳遞是神經系統一個基本而又獨特的存在，也是神經網絡發揮生理功能的基礎，其活性異常是神經系統疾病發生的重要原因之一。神經科學研究表明，學習記憶的物質基礎是神經突觸聯系強度的變化，由此提出“突觸可塑性”這一理論，即神經元之間突觸聯系強度可隨著神經元活性的變化而改變。

　　長時程增強（long-term potentiation，LTP）是突觸可塑性重要的表現形式之一，是目前研究學習記憶最重要的分子細胞模型。目前關于LTP研究主要集中于突觸外興奮性AMPA受體的轉運機制，突觸后分子調控機制不甚清楚。近日，中國科學院昆明動物研究所盛能印課題組與美國加州大學舊金山分校Roger Nicoll實驗室合作，以AMPA受體基因條件性敲除小鼠為研究系統，構建GluA1-g-8融合性AMPA受體并通過胚胎宮內電轉以替代內源AMPA受體，研究谷氨酸受體復合物與突觸后PDZ支架蛋白的相互作用在LTP中的功能和機制。結合海馬腦片和神經電生理等手段，研究發現外源AMPA受體的突觸轉運只受到所融合的輔基TARP g-8的調控；而AMPA/TARP受體復合物中與突觸后支架蛋白PDZ結構域的結合位點，是該受體介導的突觸傳遞和LTP表達所必需的。進一步研究發現，谷氨酸受體的另一家族成員kainate受體與其輔基Neto蛋白所形成的受體復合物，其突觸轉運和LTP表達同樣需要與突觸后支架蛋白PDZ結構域的相互作用。研究結果表明，無論是由何種谷氨酸受體所介導，LTP表達的突觸后機制很保守且由共同的機制所調控；在LTP過程中，突觸后PDZ支架蛋白是主要功能靶點，而谷氨酸受體的突觸轉運則可能為被動協同過程。該研究揭示了突觸可塑性長時程增強的突觸后分子機制，為進一步闡明學習記憶的分子機制以及相關神經精神疾病的發病機理提供了重要理論基礎。

　　相關研究成果以LTP requires postsynaptic PDZ-domain interactions with glutamate receptor/auxiliary protein complexes為題，發表在《美國國家科學院院刊》上。昆明動物所研究員盛能印為論文第一作者，并與美國加州大學舊金山分校教授Roger Nicoll為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委、中科院戰略性先導科技專項（動物復雜性狀的進化解析與調控）、中科院率先行動“百人計劃”的資助。

　　在Gria1fl/fl Gria2 fl/fl Gria3 fl/fl條件性敲除小鼠海馬CA1神經元中敲除AMPA受體、將其替換為GluA-g-8融合受體或PDZ結構位點缺失的GluA-g-8D4突變受體后，神經電生理分別考察其對突觸傳遞（A-C）和突觸可塑性LTP（D-E）的影響。