從標準化、規模化、產業化談細胞治療

　　1、什么是細胞治療？

　　細胞治療是指將正常或生物工程改造過的人體細胞移植或輸入患者體內，新輸入的細胞可以替代受損細胞、或者具有更強的免疫殺傷功能，從而達到治療疾病的目的。細胞治療在治療癌癥、血液病、心血管病、糖尿病、老年癡呆癥等方面顯示出越來越高的應用價值。一般來講，細胞治療包括腫瘤細胞免疫治療，以及干細胞治療兩大類。細胞治療的細胞來源有兩種，一種來源于患者自身，另一種來源于同種異體組織。

　　2、細胞治療的監管

　　國際上細胞治療技術是按照藥品管理，必須嚴格進行一、二、三期臨床試驗。在我國，細胞治療技術目前按照醫療技術進行管理，魏則西事件之后國家衛計委重申了關于規范醫療機構科室管理和醫療技術管理工作的重要性，此舉規范了臨床應用，但是與國外相比，國內監管力度不夠且對細胞治療的明確的監管文件均為指南、原則等形式，還沒有上升到法律層面。

　　3、藥品or技術的辯證

　　藥品關乎人類的生命與健康，自人類步入現代化進程，藥品的生產進入了工業化，藥品的本質實際上是一類工業化產品，工業化的產品才能做到產品標準化，工業化的產品才能做到產品規模化，標準化與規模化生產的藥品才能滿足人類維護生命與健康的要求。

　　藥品標準化，所有生產出來的藥品都是一致的，每個人所用藥品一樣，每次使用的藥品是一樣的，這種標準化藥品可以獲得最佳秩序和社會效益。因為藥品能標準化，所以藥品就能進行規模化生產，因為規模化生產就是對標準化的不斷重復實施。藥品的生產是通過機器，是通過生產線，在人的控制下進行的生產。藥品的生產原料、生產工藝是標準化的，生產線的機器在參數標準化的條件下生產，人更多起監控的作用，而盡量減少了人的直接操作。因為人的操作有差異化，不同人操作有差異化，同一個人不同操作時候也存在差異化，而機器的操作不會存在差異化。

　　藥品能標準化，其本質在于藥品各項參數可以具體量化，藥品的成分、含量、比例、大小、效果、有效期……..藥品的這些數據都能通過直關的數據進行量化并固化，不會出現模棱兩可的局面。

　　技術或者說醫療技術，按定義是指醫療機構及其醫務人員以診斷和治療疾病為目的，對疾病作出判斷和消除疾病、緩解病情、減輕痛苦、改善功能、延長生命、幫助患者恢復健康而采取的診斷、治療措施。醫療技術其本質還是人對人進行的判斷與操作，不同的醫務人員，不同的患者，對同種疾病做出的判斷與操作并不會完全一致。

　　4、細胞產業的缺陷

　　什么是細胞？細胞是組成生命體的最基本單位。雖然細胞是最基本的單位，但并不意味著每個人的細胞都是一樣的，相反，每個人的細胞存在巨大差異，不同人的細胞的差異可以類比為人與人之間的差異，沒有兩個完全相同的人。細胞與細胞制劑存在的彼此之間巨大的差異，是細胞產業最大的缺陷所在。

　　最終產品存在差異，不能標準化統一，甚至不能很好量化的產品，其最終效果也就不能很好量化及標準化，這樣的產品，不是工業化規模化的產品，這樣的產品就類似傳統手工業產品，生產這樣產品的場所就類似小作坊，這樣的產品成本因為不能規模化工業化必然高昂，因為規模小，同等規模條件下，需要的從業機構就多，從業機構多，就更難以標準化統一。如果這個產品還是關乎人類生命與健康的藥品，那么必然存在監管困難，監管部門很難監管并批準這樣的產品成為藥品。

　　細胞產業在能做到監管部門能接受的標準化規模化程度之前，不論這個監管部門是誰，都不好監管與批準。僅就細胞產業而言，我認為衛計委與國家食藥監的權限不明并不是造成細胞產業監管亂象的本質原因，其本質原因還是在于細胞產業本身的標準化規模化缺陷，試問細胞產業如果能做到如同其他工業產品那般的標準化與規模化，還會存在監管困難及監管部門權限不明的現象嗎。

　　5、細胞產業之標準化困局

　　腫瘤細胞免疫治療從原料的獲取階段就不能標準化，每個病人的細胞治療原料都是其自身血液白細胞，每個病人的病情及身體狀況不一，所采集的白細胞生長數量及殺傷活性不一，不能達到標準統一，每個病人的細胞都是獨立的一批細胞產品，因為不能標準化原料、制備過程、產品指標，所以不能進行規范化、工業化、規模化生產制備。每一個腫瘤細胞免疫治療實驗室隨硬件環境達到GMP級別，可實質上更像是細胞制備作坊，人數從數人到十數人不等，不能真正達到工業化藥廠的分工協作標準。

　　以臍帶間充質干細胞為例的干細胞治療，其原料為臍帶，一根臍帶制備的細胞可以供多人使用，其在標準化的道路上比腫瘤細胞免疫治療更進一步，原料能一定程度上達到標準化。但是根據間充質干細胞的鑒定標準，即同時滿足①貼壁生長，②細胞表面表達CD105、CD73和CD90（≥95%，流式儀檢測），不表達CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79α或CD19、HLA-DR（≤2%，流式儀檢測），③能分化為成骨細胞、脂肪細胞、成軟骨細胞。標準1可以量化及標準化，但是標準2、3卻不能很好地量化及標準化。這就造成了以臍帶間充質干細胞為代表的干細胞治療，亦存在標準化困難的問題。

　　6、細胞產業之規模化困局

　　目前的細胞治療產業，其生產模式依靠技術人員，在萬級潔凈實驗室里，在百級潔凈工作臺中操作，細胞在二氧化碳培養箱中培養，在離心機中進行離心分離，通過倒置顯微鏡進行觀察，藥品試劑存放在藥品冷藏柜中，所有的這些設備都是獨立個體的傳統生物實驗室所用設備，通過人的操作將這些設備銜接起來。所有的這些操作都依靠技術人員的雙手、雙眼、大腦。

　　這樣的生產模式規模小，類似作坊式生產，如果有規模大的，其實質也就是N個小作坊的集合體。因為規模小，所用儀器為實驗室用儀器設備，所用試劑很多也為科研試劑，還存在效率低成本高的困局。

　　7、自體細胞 or 異體細胞

　　細胞治療的細胞來源有兩種，一種來源于患者自身，另一種來源于同種異體組織。

　　自體細胞治療，因為從原料獲取階段就不能標準化，且其細胞僅施用于患者自身，按上文的觀點，其本質上實質是醫療技術。自體細胞治療作為醫療技術，其困局主要在于規模化困局，因為是個性化自體治療，所以每個人的細胞都是一批細胞，只能單人制備，不能規模化生產，仍采用現有制備模式，存在規模小、輻射區域小、效率低、成本高的問題。因為規模小，所以輻射區域小，而人類對生命與健康的維護需求是相同的，所以此種模式下，各省各市各醫院都有天然的動力與壓力去搞自體細胞治療。而又因為此種模式效率低、成本高，收費自然價格高，且又因為療效不是很確切，所以造成目前的自體免疫細胞治療市場亂象。

　　異體細胞治療，細胞來源于同種異體。以腫瘤細胞免疫治療為例，其細胞來源可以來自臍帶血，更大規模的細胞來源可以是血站過濾白細胞的濾盤，此濾盤血站無法再利用，是為醫療廢物，一個濾盤中有400毫升血液的白細胞，若能利用起來，利用先進的培養技術與規模化培養，一個濾盤的細胞可以供很多人使用，一定程度上解決標準化與規模化的困局。以臍帶間充質干細胞治療為例，其細胞來源為臍帶，一根臍帶制備的細胞可以供多人使用，若能規模化培養，雖然其質量標準不能很好地量化，但規模化產品本身就自帶一定程度的標準化屬性。細胞治療的規模化培養制備可以反過來有助于標準化的實現。異體細胞治療解決標準化、規模化困局，就自帶藥品屬性。

　　8、細胞產業之規模化培養生產線

　　細胞產業，作為一項產業，其破局之路應該不在于細胞治療本身的技術有多先進，再先進的技術，如果不能規模量產，就只能待在實驗室里，成為科學家的研究對象，而不能成為藥品進入廣大患者體內。采用異體細胞為原料的異體細胞治療若實現規模化培養制備，就可實現規模化產品本身自帶的標準化屬性，在此種情況下，規模化與標準化可以互相促進。

　　目前的細胞標準化進步不易，但是規模化進步應該比較容易實現。目前的模式是幾個人+幾臺獨立實驗室設備的實驗室小規模制備模式，如果能建立一條生產線般的細胞培養制備生產線，所有設備盡量互聯互通，集成各種傳感器與自動化開關，盡量實現智能化與自動化，培養容積要具有規模化，盡量做到細胞原料和試劑從左邊進入，最右邊就能自動出來完整的細胞制劑。

　　這條生產線，最開始應該有兩部分。一部分是細胞培養液配置過濾存儲裝置，一部分是原料細胞處理裝置。然后是各級放大培養的裝置，然后是液體濃縮裝置，然后是細胞離心洗滌裝置，然后是細胞制劑制備分裝罐封裝置。

　　細胞培養的成本中的大頭是培養基，大規模培養細胞制品，已經不適合采用瓶裝或裝袋液體培養基，其成本高、效率低，已經不能被接受，采用的方式是從培養基廠家購買干粉培養基，在生產線上進行配制。大規模采購干粉培養基，廠家生產倉儲運輸成本大幅降低，而細胞治療廠商因為具有大的采購規模，更具有議價能力，且干粉培養基可降低倉儲及使用成本。

　　細胞培養液配制過濾存儲裝置不用太大，根據細胞生產能力確定，由超純水裝置+溶解攪拌裝置+過濾裝置+冷藏儲液罐裝置組成，從儲液罐裝置連接管道進入各培養裝置。

　　原料細胞處理裝置本質還是一個百級潔凈工作臺，但通過管道與初始培養裝置連接，內部集成離心計數模塊，盡量做到細胞原料進入工作臺之后經過處理就通過管道進入初始培養裝置。工作臺內集成智能攝像頭，各功能模塊亦可自動記錄上傳各項處理參數。

　　各級培養裝置由尺寸統一的培養框架及培養袋組成，培養框架起結構支撐，培養袋起培養容器作用，各培養裝置可靈活互聯互通，靈活配置。培養免疫細胞，僅使用培養袋，培養貼壁的干細胞，則使用表面有溫敏細胞培養支持物的微載體。干細胞的解離通過降低培養液溫度使細胞從支持物表面脫落實現，避免使用胰酶。

　　液體濃縮裝置是為提高離心效率而設計，通過微孔濾膜+正壓或者負壓，使細胞懸液中大部分液體與細胞分離。

　　細胞離心洗滌裝置可連續自動離心洗滌細胞懸液。

　　細胞制劑制備分裝罐封裝置自動取樣計數細胞，并按設定細胞數量和體積分裝罐封成細胞制劑。

　　這樣的一套生產線，從細胞原料與培養試劑原料開始直到最終產品出來，各項設備互聯互通，自動智能，盡量減少人的操作，能由機器代替的操作均開發相應機器去代替。

　　9、更具標準化規模化屬性的天然細胞因子上清液

　　細胞因子是由免疫細胞（如單核、巨噬細胞、T細胞、B細胞、NK細胞等）和某些非免疫細胞（內皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞等）經刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學活性的小分子蛋白質。通過結合相應受體調節細胞生長、分化和效應，調控免疫應答。細胞因子（cytokine，CK）是免疫原、絲裂原或其他刺激劑誘導多種細胞產生的低分子量可溶性蛋白質，具有調節固有免疫[1] 和適應性免疫[2] 、血細胞生成、細胞生長以及損傷組織修復等多種功能。細胞因子可被分為白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子超家族、集落刺激因子、趨化因子、生長因子等。眾多細胞因子在體內通過旁分泌、自分泌或內分泌等方式發揮作用，具有多效性、重疊性、拮抗性、協同性等多種生理特性，形成了十分復雜的細胞因子調節網絡，參與人體多種重要的生理功能。干細胞和免疫細胞在體內不能到達的地方，細胞因子因為分子小，可以很容易就達到靶組織部位。

　　從分子結構來看，細胞因子都是小分子的多肽，多數由100個左右氨基酸組成。細胞因子都是通過與靶細胞表面的細胞因子受體特異結合后才能發揮其生物學效應，這些效應包括促進靶細胞的增殖和分化，增強抗感染和殺腫瘤細胞效應，促進或抑制其他細胞因子的合成，促進炎癥過程，影響細胞代謝等。細胞因子的這些作用具有網絡性的特點，即每種細胞因子可作用于多種細胞；每種細胞可受多種細胞因子的調節；不同細胞因子之間具有相互協同或相互制約的作用，由此構成了復雜的細胞因子免疫調節網絡。

　　最近幾年，基因重組的細胞因子作為一種新型的生物應答調節劑在臨床應用上取得了令人矚目的成就。例如，最早用于臨床的干擾素α在治療白血病和病毒感染中收到顯著療效。中國的干擾素a1在1991年通過新藥審評，已得到較為廣泛的應用。在國際上已批準生產的細胞因子藥物還包括EPO、干擾素γ、GM-CSF、G-CSF、IL-2等。由于細胞因子為人體自身成分，通過調節機體生理過程和提高免疫力來治療疾病，在低劑量即可發揮作用，因而療效顯著，副作用小是一種全新的生物療法，將會很快獲得突飛猛進的發展。基因重組的細胞因子，可以標準化、規范化、工業化、規模化，但是存在與天然結構細胞因子的結構差異，有抗原性，使用量少發揮不了作用，使用量大副作用大，使用時間長久易產生耐藥性，且品種少，各種品種之間的連用合用存在科學上的困難，很多細胞因子不能注射，只能外用，其適應癥有限。

　　干細胞治療和免疫細胞治療中很大一部分作用的產生是依靠其在體內分泌的細胞因子而起作用。回輸入體內的干細胞和免疫細胞，在體內分泌多種天然結構的細胞因子，這些細胞因子雖然量比較小，但因為天然結構活性高，無抗原性且種類多，可以相互協同、直接作用于體內細胞因子網絡。

　　干細胞和免疫細胞在體外培養過程中會分泌多種天然結構的細胞因子，而通過一些刺激可以提高分泌的細胞因子的含量，通過濃縮可以進一步提高細胞因子的含量，所有已經發現的細胞因子都可以通過儀器和試劑測定其含量。天然復合細胞因子據此能實現量化及標準化。

　　免疫細胞治療，一個患者一批細胞；干細胞治療，一根臍帶一批細胞。一批細胞與另一批細胞之間不能混合而構成一批更大的細胞。但是天然復合細胞因子還可以通過混合多批細胞因子而構成更大規模的一批產品。天然復合細胞因子可以量化、標準化、規范化。

　　天然復合細胞因子因為具備標準化、規范化、工業化、規模化，在性價比上比細胞治療高，能讓更多有需求的病人享受到細胞治療般的效果，而所付出的卻是普通藥品的價格。天然復合細胞因子可以在很大程度上取代細胞治療，除了那些必須要有細胞的存在才能發揮治療作用的病癥。

　　10、技術靠科學家，產業靠生產線

　　細胞治療產業需要的原材料包括：設備、耗材、試劑、細胞。除了細胞，設備、耗材、試劑都可以通過工業化進行生產，從而形成規模效應，以降低成本、提升效率。細胞治療行業的上游是設備供應商、耗材供應商、試劑供應商，部分供應商能提供這三大類商品，部分能提供兩類，更多的是只能提供一類商品。目前能提供的設備和耗材，都是實驗室研究級產品，達不到工業化規模化應用標準，而供應商也沒有從工業化規模化角度去思考細胞治療行業需要什么樣的設備和耗材，以致目前的設備都是研究級的獨立個體設備，缺乏產品規模放大、設備互聯互通、操作自動智能。

　　現代社會是工業化的社會，是從以手工勞動為主的小生產轉變為以機器或其它現代生產工具為主的社會化大生產，是規模化標準化量產各種產品的社會，是盡量規模化標準化量產產品的社會。利用現有技術與資源，細胞治療行業提需求，上游供應商來滿足這種需求，利用各自優勢，進行資源整合、系統集成，開發出適用于規模化量產細胞制品的設備、耗材、試劑。利用目前的技術，是可以開發出所需的設備（生產線）的，所欠缺的是觀念創新和資源整合。任何行業或者產業的發展都離不開上游供應商，上游供應商的技術與觀念突破，能直接帶來下游行業的效率提升、成本降低。

　　上游供應商促進細胞治療行業工業化規模化發展，使細胞制品能標準化量產，能效率提升，能成本降低，才能滿足人類對細胞制品的需求。

　　生產線的設備投入高于現有模式的設備投入，其規模與效率所形成的產能所需要的市場營銷能力，可以提高行業門檻，淘汰落后弱小產能，促進資源的集中高效使用。

　　細胞治療技術靠科學家，細胞治療產業靠生產線！