遺傳發育所TrkB受體囊泡運輸機制研究取得進展

　　神經營養因子家族成員BDNF是調控高等動物中樞神經系統發育與穩態的重要信號分子，通過結合神經元細胞膜表面受體TrkB調節神經元的發育、分化、功能維持以及突觸可塑性。BDNF結合誘導TrkB形成二聚體并發生自體磷酸化，其磷酸化位點將募集下游效應因子，從而激活下游信號通路。BDNF-TrkB信號復合體通過細胞內吞進入神經元細胞，繼而形成運輸囊泡并繼續調控多條信號通路。借助于PC12培養細胞系中的研究，研究人員已經初步闡明了主要作用于外周感覺神經元的神經營養因子NGF及其受體TrkA的囊泡運輸調控信號轉導的機制。然而，由于對于中樞神經元的研究缺乏相應的培養細胞模型，BDNF-TrkB信號囊泡運輸對下游信號通路進行時空特異性調節的分子細胞機制尚未闡明。

　　中國科學院遺傳與發育生物學研究所分子發育中心劉佳佳實驗室在對一個神經系統特異表達的新穎膜蛋白retrolinkin的功能研究中發現，在小鼠海馬神經元中敲降該基因導致神經樹突生長不良。繼而發現，敲降retrolinkin或它的互作蛋白endophilin A1均可阻斷BDNF誘導的樹突發育。進一步研究發現，BDNF-TrkB的內吞需要retrolinkin活性。通過一系列細胞生物學及生物化學實驗，劉佳佳實驗室證明，被BDNF活化的TrkB受體(pTrk)內吞囊泡經由retrolinkin介導的APPL1囊泡運輸途徑形成具有信號轉導活性的early endosome。retrolinkin將endophilin A1募集到pTrk信號囊泡上，而MAPK家族成員ERK在early endosome上的快速激活依賴于retrolinkin和endophilin A1介導的pTrk內吞運輸途徑。與之對照的是，無論ERK的持續性激活或另外兩條BDNF-TrkB調控的信號通路Akt及pLCg都不依賴于retrolinkin和endophilin A1。

　　這些發現揭示了在中樞神經元樹突中存在一條可以特異性調控ERK快速激活的BDNF-TrkB囊泡運輸途徑。

　　該項研究成果于8月17日在線發表于美國細胞生物學會會刊Molecular Biology of the Cell（DOI: 10.1091/mbc.E11-04-0308）。劉佳佳實驗室博士研究生付秀萍為該論文的第一作者，該研究得到了中國科學院、科技部和國家自然科學基金委的資助。