中國生物制藥業兩大突破口

　　生物制藥(biopharmaceutical)是近二十年興起的，以基因重組、單克隆技術為代表的新一代制藥技術。與傳統行業類似，生物制藥產業也由研發、測試、上市銷售三個階段組成。但與傳統化學藥產業由大型藥企所壟斷不同，生物制藥領域內的創業型企業借助技術基礎不同形成的進入壁壘，異軍突起，形成了以企業間聯盟為主的獨特產業格局。

　　目前，國內的生物制藥行業雖然規模仍然較小，集中度較低，但已形成較完整的產業鏈。上游的研發環節聚集了一批中小型企業，主要為其他大型藥企提供研發服務。在生產環節，國內生物制藥企業的生產能力在“十一五”期間取得長足發展，但結構不均衡，出現低端藥物產能過剩，高端藥物產能不足的現象。下游流通銷售是產業鏈相對薄弱的環節，但隨著政策管制的逐步放開，醫藥流通行業發展迅速。

　　目前國內較不發達的政策環境、融資環境、周邊產業配套等成為制約生物制藥行業發展的主要瓶頸，這突出表現在四個方面：第一，對知識產權的保護仍有欠缺;第二，監管制度不完善，各部門職責不清，甚至出現自相矛盾的現象;第三，金融工具不夠用、不合用，具體表現為過于依賴風險投資;第四，產業周邊體系不成熟，上游基礎研究仍然薄弱，下游銷售渠道限制較多，醫保等配套仍不完善等。

　　就目前國內生物制藥行業的發展狀況來看，產品仍以仿制藥和原料藥為主，自主研發能力薄弱。高端仿制藥和CRO是最有希望在短期內取得關鍵性突破的環節。這兩者的共同點包括需求增長較快、前景明朗，國內的成本優勢明顯，并且在國內已經有一定的積累。不同之處在于，CRO未來市場規模可能較為有限，對整體經濟發展支撐作用較弱，而生物仿制藥市場規模較大，對經濟發展的支撐作用更為明顯。

　　未來中國醫藥(600056)市場潛力巨大，為生物制藥企業的發展提供廣闊空間。為了進一步提升國內生物制藥產業的品質，政府應當從改善生物制藥行業周邊的生態開始入手，強化中國企業競爭力。這方面可以考慮借鑒新加坡、韓國等發展生物產業的經驗，實現由政府推動的生物產業趕超計劃。

　　一、生物制藥：技術基礎和產業鏈

　　生物制藥(biopharmaceutical)是近二十年興起的，以基因重組、單克隆技術為代表的新一代制藥技術。對生物制藥行業的界定可以粗略分為廣義、狹義兩種。廣義的生物藥是指利用活組織或其他生物過程生產的藥物，包括一些小分子藥物。狹義生物藥主要包括用重組、單克隆技術制造的蛋白(抗體)、多肽、核酸類(DNA、RNA、反義寡聚核苷酸)等具有生物活性的大分子藥物，以及某些減毒的病毒/細菌。

　　本文討論的重點是狹義生物藥，以及生物藥在國內研發、制造、銷售過程。廣義的生物藥涵蓋所有可以通過發酵等生物過程生產的藥物，包括很多已經可以化學合成的小分子藥物，如各類維生素。狹義生物藥是上世紀70年代生物技術革命的直接產物，被視為“現代生物藥”，以區別于傳統的發酵等生物技術，也是本文研究的對象。

　　制藥行業產品與公眾健康息息相關，因此政府對其監管的力度、深度遠超其他制造業。制藥行業產業鏈可以簡單分成研發、測試、上市銷售三個階段。研發階段包括確立疾病機理、作用靶標、篩選評價化合物、先導物發現和優化等環節，最終得到候選藥物。測試階段包括動物實驗(生物活性/毒理)、I~III期臨床實驗(安全/有效性)、對整個實驗過程的復核等，直到拿到相關藥物上市銷售的批文。銷售階段包括確定生產工藝、生產方式(代工/自產)、銷售渠道(醫院/藥房)等。三階段各自獨立，但在時間上可能部分重合，例如藥物的批量生產可能在二期或者三期臨床實驗階段已經開始。

　　制藥行業產業鏈示意圖

　　嚴格的監管直接導致藥物研發周期拉長，特別是在測試階段，企業投入直線飆升，成為整個制藥產業鏈的成本重心。制藥行業全產業鏈幾乎都在政府的層層監管之下，而且此類監管專業性極強，配套標準、規程等十分復雜。藥品產業鏈在進入動物實驗階段就需要開始遵循監管機構認可的嚴格規則進行實驗，甚至到上市之后還需要配合監管機構對藥物的長期作用進行觀察。以藥品研發體系最成熟發達的美國為例，其整個測試、銷售階段均在食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)監管下。

　　藥品的整個研發周期長達10-12年，其中大部分花費在昂貴繁瑣的測試階段，而且通過率極低，大約只有0.02%的先導物最終能成為合格藥物。低通過率、昂貴的合規測試等造成新藥研發花費巨大，并有逐年增長的趨勢。根據DiMasi等人2003年的估計，每個新藥的研發成本約為8億美元 ;到2007年，DiMasi和Grabowski估計的花費達到12.4億美元 ;而2010年，Adams和Brantner用同樣的方法估計的研發花費已經達到14億美元 。

　　美國的藥物研發和審批過程

　　臨床前實驗 臨床I期 臨床II期 臨床III期 FDA審查

　　內容 評價藥物活性及安全性 確定安全劑量 評估藥物有效性及副作用 驗證藥物有效性和長期反應 過程合規審核/結果審核

　　耗時(年) 3-3.5 1 1.5-2 3-3.5 2-3

　　測試群體 動物 50-100例健康志愿者 100-300例患者 >3000例患者 --

　　測試藥物數 5000 8-15 4-8 2-3 1

　　估計花費*

　　(百萬美元) 59.9 32.3 37.7 96.1 --

　　實際進程 短期動物實驗

　　臨床I期

　　臨床II期

　　臨床III期

　　長期動物實驗

　　數據來源：CMR International， DiMasi & Grabowski (2007)，三星經濟研究院整理;

　　*估計花費是根據2000年所做調查給出的

　　組成生物制藥產業鏈的各環節與傳統制藥行業基本一致，但每個環節的技術基礎與后者差異很大。主要的生物制藥技術如基因重組、單克隆等均源于上世紀70年代對細胞內部結構的突破性發現，生物藥在分子結構、物化特性、制備技術等方面與化學藥不同。

　　生物藥和傳統化學藥的簡單比較

　　生物藥 化學藥

　　有效成分 通常為具備生物活性的蛋白質、DNA、病毒/細胞組織等 通常為沒有生物活性的小分子化合物如酮、酯類、磺胺等

　　分子量 通常大于5000Da 通常在5000Da以下

　　劑型/給藥方式 因分子量大難于被細胞直接吸收，同時容易分解失活，所以通常不能通過呼吸道或消化道給藥，而需直接進行組織注射 可以采用溶液、片劑、汀劑、霧化等多種制劑形式;給藥手段多樣，口服、注射、吸入等均為常見手段

　　制備過程 在生物組織/細胞中直接培養，通常不能精確復制 組織培養或化學合成，通常可以精確復制

　　銷售渠道 受儲藏、給藥條件限制，通常走處方藥渠道銷售 儲藏、給藥方式靈活，銷售渠道多樣(處方藥、OTC)

　　數據來源：三星經濟研究院整理

　　借助技術基礎不同形成的進入壁壘，生物制藥領域內創業型企業異軍突起，打破大型藥企的壟斷，形成了以企業間聯盟為主的獨特產業格局。傳統制藥行業市場集中度較高，大型制藥企業往往是已打通從研發到銷售全產業鏈條的垂直一體化企業，整個行業為這些企業把持。

　　反觀生物制藥產業，目前成熟市場如美國，其生物制藥產業鏈往往是由科研單位、小型或創業型生物制藥公司、大型制藥企業、和藥物零售渠道組成的松散聯盟。這一松散聯盟包裹在由私人關系、合作研發、ZL授權、股份投資等構成的一張異常致密的關系網中，在分散風險的同時保持了富有活力的創新精神 。

　　1998年美國生物制藥行業關系網

　　數據來源：Powell WW， White DR， Koput KW， Owen-Smith J， 2005， “Network Dynamics and Field Evolution: The Growth of Inter-organizational Collaboration in the Life Sciences.” American Journal of Sociology 110(4):1132-1205; 圖中藍色結點代表生物制藥企業，黃色結點代表傳統大型藥企，棕色代表政府支持研究所，灰色代表風投;紅線代表研發合作，綠線代表融資關系，藍線代表商業合作，粉線代表ZL授權關系。

　　值得注意的是，近年來出現傳統制藥行業與生物制藥行業融合的趨勢，傳統藥企與新興生物藥企之間的界限也越來越模糊。這一方面是因為領先的生物制藥企業如Amgen， Genzyme等規模越來越大，在組織結構、人員配置等方面與傳統大型藥企漸趨一致。另一方面，傳統的醫藥企業也通過并購、合資、戰略聯盟等方式進入生物制藥領域，如Hoffman-La Roche在收購Genentech后，已將生物藥納入自己的產品線 。

　　二、國內生物制藥行業發展現狀

　　II.1 規模小、集中度低、增速快

　　國內生物制藥行業規模仍然較小，但增速很快。“十一五”期間(2006-2010)，中國生物制藥行業規模增長272%，目前已經達到年銷售超千億元的水平。絕對數量上，這一行業規模仍然較小：僅美國生化公司安進(Amgen)一家2010年銷售就達到150億美元，接近中國生物制藥全行業的銷售額。但在相對增速上，全行業銷售年復合增長率22.16%，幾乎是同期中國GDP增速的兩倍。

　　中國生物制藥行業年銷售額(億元)

　　數據來源：國家統計局，三星經濟研究院整理

　　中國生物制藥企業數量眾多，規模普遍較小，行業集中度較低。截至2010年底，全行業企業數達到860個，從業人員達到13.91萬人，但規模均較小。行業內最大的五家上市企業(華蘭生物(002007)、天壇生物(600161)、科華生物、雙鷺藥業(002038)、達安基因(002030))2010年營業收入共40.72億元，僅占3.8%的市場份額。

　　行業內各類企業營收占行業總營收比例

　　數據來源：中經網《2010年4季度中國生物制藥行業分析報告》

　　II.2 已形成完整產業鏈

　　在產業鏈上游的研發階段，聚集了一大批中小型生物制藥企業，他們主要為國內外其他大型藥企提供研發服務。目前在北京、上海等生物制藥企業聚集區，已有數個較知名的醫藥研發承包商(contract research organization，CRO) 聯盟。這些企業提供的服務多種多樣，包括前期的先導物篩查等、后期的組織臨床試驗、相關藥物審批手續申報等。

　　部分國內生物制藥CRO聯盟

　　名稱 成立時間 會員數 基地所在地

　　上海張江生物醫藥基地 1996年 40 上海張江高新技術產業開發區

　　中關村(000931)CRO 聯盟 2006年7月 50+ 北京中關村生命科學園

　　生物技術外包服務聯盟 2005年9月 28 北京

　　數據來源：三星經濟研究院整理

　　國內生物制藥企業的生產能力在“十一五”期間取得長足發展，但結構不均衡，出現低端藥物產能過剩，高端藥物產能不足的現象。以疫苗產業為例，目前我國已經是全球最大的疫苗生產國，現有28家大型疫苗企業，年產疫苗10億人份。但疫苗產品結構并不合理：一半以上產品是用于預防脊髓灰質炎、麻疹等常見病的疫苗，絕大部分產品走國家計劃免疫疫苗的渠道銷售。而消費者自愿選擇的有價疫苗多為外國公司把持;對尖端的癌腫、AIDS疫苗研制，國內仍處于起步階段。

　　下游流通銷售是國內生物制藥產業鏈相對薄弱的環節，但隨著政策管制的逐步放開，醫藥流通行業發展迅速。受給藥方式等限制，疫苗、抗體類藥物必須通過醫療機構等專業的渠道進行銷售，門檻較高，規模相對較小的生物制藥企業通常無力自行建設專業銷售渠道。

　　目前生物藥的銷售渠道大多集中在資金實力相對雄厚的上市企業手中，如華蘭生物、天壇生物、雙鷺藥業等，均在大力發展地區性銷售網絡。已經有一些企業開始代理銷售國外制藥巨頭的產品。如智飛生物(300122)在2011年4月與默克(Merck)簽署《市場推廣服務合同》，在國內銷售后者的麻風腮疫苗和肺炎疫苗。

　　總體看來，目前國內已形成涵蓋前期開發、臨床前/臨床測試、規模生產、批零銷售等各環節的較完整生物制藥產業鏈。個別技術和資金實力較強的生物制藥企業已經打通了從生物藥研發到銷售的整個產業鏈，實現藥物研發、生產銷售的一體化。

　　II.3 研發投入不夠，弱點明顯

　　目前國內生物制藥行業企業的產品仍以仿制藥(generic drug)和原料藥為主，自主研發能力相對薄弱，投入不足，競爭激烈。我國已經批準上市的382個不同規格的基本工程藥物和基因工程疫苗中，只有21個屬于原創，其余94.5%產品均為仿制藥。

　　國內生物制藥行業在研發投入水平上差異較大，僅少部分生物藥廠家投入接近國際水平，其他企業在研發投入上遠遠落后，發展后勁不足。雙鷺藥業研發投入占銷售額比例已經接近國際先進水平。但產品以傳統的疫苗、血液制品為主的企業如天壇生物、華蘭生物等，研發投入嚴重不足，可能面臨未來發展后繼無力的局面。

　　2010年各企業研發投入占銷售額比例

　　數據來源：各企業年報;Amgen2010年研發費用總額27.73億美元，是天壇、科華、雙鷺、華蘭、達安當年銷售額總和的4.5倍

　　三、發展瓶頸：不發達的周邊生態系統

　　生物制藥產業處于由政策環境、融資環境、周邊產業配套等構成的生態系統中，國內較為落后的生態系統成為制約生物制藥行業發展的瓶頸。成熟的法律體系、監管制度，發達的金融工具，和完善的醫保制度、公立機構等周邊配套是歐美等國生物制藥產業持續創新、健康發展的動力。

　　目前環繞中國生物制藥行業的生態系統仍很落后，表現在四個方面。對知識產權的保護力度仍有欠缺;監管制度不完善，各部門職責不清，甚至出現自相矛盾的現象;金融工具不夠用、不合用;產業周邊體系不成熟，如上游基礎研究仍然薄弱，下游銷售渠道限制較多，醫保等配套仍不完善等。

　　III.1 知識產權保護薄弱，監管鏈條割裂

　　中國的知識產權保護體系建設已經取得長足發展，已經加入所有31個相關國際公約中的15個，對ZL、版權、商標權的法律保護在不斷加強。中國已是所有五個的在知識產權保護方面最重要的國際公約的成員國。1985年加入的《保護工業產權巴黎公約》。1992年加入《保護文學藝術作品的伯爾尼公約》和《世界知識產權組織版權條約》(WCT)。2001年加入的《與貿易有關的知識產權協議》(TRIPS)。2007年加入的《世界知識產權組織表演和錄音制品條約》(WPPT)。

　　高速增長的知識產權官司數量從一個側面說明國內保護知識產權的社會共識正在逐漸形成，對知識產權的保護工作也愈發重視。2010年全國新收知識產權案件42931件，比上年增長40.18%，訴訟標的總金額794801.33萬元;審結41718件，比上年增長36.74%。

　　2010年各類知識產權案件

　　數據來源：《中國法院知識產權司法保護狀況(2010年)》白皮書，三星經濟研究院整理;其中ZL侵權案5785件，增長30.82%，增速僅次于著作權案。

　　目前中國對知識產權的保護力度仍然較弱，尤其是ZL保護，主要體現在對ZL侵權的處罰力度比較低、執行不力。刑事責任方面，中國刑法典分則第3章規定侵犯ZL權最大刑期為3年以下有期徒刑。相比之下日本ZL侵權刑責頂限為5年，而韓國是7年。

　　民事責任方面，ZL法及08年修正案的表述均較為模糊。罰金頂限為不法所得或直接損失的四倍，但未給出不法所得或直接損失的計算方法，而在無法計算時默認最大值為一百萬元，算法較為保守 。雖然國內知識產權訴訟數量及審結數量都大幅增加，但執行難是業界普遍感受。

　　中國ZL申請對目標物、制備過程等細則可能與其他國家不同，需要引起注意。就目前國內ZL申請實踐來看，微生物(如細菌、病毒、質粒、原生物、藻類等)和遺傳物質(如基因、DNA、RNA、染色體等)是可以申請ZL保護的。

　　但動植物個體或組織(如干細胞、受精卵、轉基因動植物等)是不可以申請ZL保護的，只能通過對制備過程或者特殊技術進行ZL注冊來間接保護。聚核苷酸類物質，只有精確的核苷酸序列才能申請ZL，同源物則不可以ZL化;但對多肽類，則可以根據其物化特性來申請ZL 。

　　知識產權作為產品研發等創造性活動的成果，是生物制藥企業的核心資產，對知識產權保護不力會增加國際制藥企業投資國內的疑慮，也削弱本土企業的創新意愿。

　　由于生物制藥產品較為特殊，對其進行ZL保護仍然較為困難。生物制藥主要是利用活細胞培養特異物質，最終分離提純為藥物產品，但每個細胞(即便是單克隆細胞)都不相同，特異物質也會有差異，結構復雜的抗體類物質尤其如此，因此在技術上來說，鑒定此類物質的ZL侵權較為困難 。

　　某些ZL不得不采用迂回的辦法，通過對制備過程的精確描述來進行最終產物的ZL化，增加了被仿制的風險。我國目前對生物仿制藥的界定不清，處于臨床研究階段和已經獲批上市的抗體類新藥幾乎全部是國外已上市產品的仿制藥，為未來知識產權糾紛埋下隱患 。

　　國內生物制藥企業面臨著藥政、衛生、質檢、工商、稅務、知識產權等多個部門的監管，各監管部門缺乏溝通，導致企業陷入無所適從的尷尬境地。各個監管部門之間功能重疊，缺乏監管次序，遇事部門利益優先，無視監管效果是造成制藥企業無所適從的根本原因。

　　藥監局主管新藥審批，知識產權局主管ZL審批，但是兩者缺乏溝通，甚至出現某些侵犯ZL的藥物成功獲得藥監局審批拿到生產銷售許可的事例。

　　不僅如此，2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》還撤回了藥監局注銷侵權藥物新藥注冊批號的權力。藥監局新藥注冊司司長張偉說：“取得ZL不等于取得藥品批準文號，批準文號也不因ZL影響是否批準。” 科學時報將這一言論解讀為“一項侵犯他人ZL的藥品有可能獲得SFDA的批準文號，而且也不會因為侵權遭SFDA注銷” 。這也意味著藥監局基本放棄參與知識產權保護，企業只能通過其他法律渠道保護自己的利益。

　　III.2 上游基礎研究薄弱，研產分割

　　生物制藥的上游基礎研究仍然薄弱，而且與產業界聯系不緊密，科技成果產業化率很低。中國政府對基礎科學研究的投入高速增長，以受國務院直接領導、財政直接撥付的國家自然科學基金為例，財政撥款快速增長，2010年突破百億元大關。

　　2000-2010年國家自然科學基金委財政撥款

　　數據來源：國家自然科學基金委年報，三星經濟研究院整理

　　但在具體的研究經費分配上，生物制藥并非生命科學基礎研究重點，生物制藥前端的藥理、細胞生物學、組織工程投入比較有限。還是以國家自然科學基金為例，雖然醫學科學部和生命科學部是所有八個科學部中2010年基金投入最多和第三多的部門，但學部內與生物制藥相關的撥款占比較小。醫學科學部中，與制藥相關的醫學七處獲批資助金額僅占整個學部的6%，在所有八個處中敬陪末座。

　　醫學科學部2010年獲批項目資金分布

　　數據來源：《國家自然科學基金資助項目統計資料》(2010)，三星經濟研究院整理

　　而生命科學部資助范圍很廣，涵蓋食品、農學、畜牧、林業、生態等多方面，分攤下來與生物制藥相關的生物力學、細胞學、遺傳學等方面的資金并不多。

　　生命科學部2010年獲批項目資金分布

　　數據來源：《國家自然科學基金資助項目統計資料》(2010)，三星經濟研究院整理

　　另外，目前國內的基礎研究大部分在公立的科研院所完成，主要依賴國家財政資助，這實際上助長了基礎科學與產業界分割的傾向，科研成果產業化率非常低。一項對1991-2002年中國生物科技學術文章與ZL的關系研究發現，學術文章或研究成果轉化為ZL的比率為70:1 。這一方面可能是由于部分學術文章低水平重復發表造成的，另一個重要原因可能在于國內學界對科研成果產業化的重視不夠。

　　III.3 融資渠道狹窄、周邊配套不全

　　醫療健康行業發展迅速，受到國內風投(VC)和私募(PE)的青睞，融資規模逐年上升。2010年，國內醫療健康行業共吸引VC/PE投資 18.6億美元，同比猛增81%。但此類資金投向大都為原料藥、中醫藥、醫療設備等較為成熟、風險較低的傳統行業，對生物制藥方面的投資仍然較少。

　　2010-2011年4月醫療健康行業VC/PE投資細分

　　投資件數占比 金額占比

　　醫藥行業 55% 67%

　　醫療設備 23% 18%

　　生物技術* 11% 5%

　　醫療服務 9% 8%

　　其他 2% 2%

　　數據來源：《投中觀點：醫療健康持續受到關注 醫藥行業為投資主流》2011-4-29;三星經濟研究院整理

　　*金額占比5%而投資件數占比(11%)說明生物技術項目單項投資還不到其他項目單項投資的一半

　　VC/PE的謹慎可以理解，實際上，在歐美等發達市場，大型醫藥企業和公開市場，而非VC/PE才是小型生物制藥創新企業最重要的融資渠道。生物藥研發項目專業性強、投資周期長、風險大，VC/PE的投資周期一般為3-5年，通常不會在某一個項目上重復進行多輪大額投資。

　　在新藥開發進入到需大量資金支持的臨床試驗階段之后，來自大型藥企的資金支持和/或公開市場募集資金，成為研發項目能否持續進行的決定因素 。但目前國內的情況是，這些小型生物制藥企業很難在公開市場募集資金，而國內的大型制藥企業也很少參與投資此類小型生物制藥企業和他們的新藥研發項目。即便是創業板也要求IPO企業連續實現盈利，而很多創新型生物制藥企業仍處在“燒錢”研發階段，很難達到上市融資的門檻。與歐美等地企業間存在極為密集復雜的行業關系網正好相反，國內醫藥行業內部互相間往來較少，大型醫藥企業也很少入股創新型企業或組建研發聯盟。

　　金融工具不夠用、不合用阻礙生物制藥行業發展。投資周期長、風險大導致生物制藥企業，尤其是創新型生物制藥企業嚴重依賴風險投資，幾乎沒有其他的融資手段，對其未來發展極為不利。很多情況下，VC/PE成為這類企業僅有的資金來源，處于弱勢的創新型企業為得到融資不得不出讓大部分股權，這可能極大削弱核心研發團隊的積極性。

　　另外，在公開市場募資、大企業投資渠道不暢的情況下，政府的科研資金擔負起資助創新的責任，這往往不利于開發成果的最終產業化。

　　最后，在國內投資者缺位的情況下，外資較容易得到質量較好的投資機會，例如，目前國內的單抗(monoclonal antibody， 單克隆抗體)類生物藥企業多為合資企業。

　　醫保、銷售等制藥產業周邊政策和硬件配套較為落后，對中國生物制藥產業未來發展前景產生不利影響。由于生物藥的單價普遍較高，很少被選入中國醫保藥品目錄，在很大程度上限制了生物藥在國內的推廣。2009年版的醫保藥品目錄中只有少部分價格低廉的生物藥如胰島素、肝素、疫苗等入選甲類藥物，另有少部分干擾素、白介素、細胞生長因子等入選乙類藥物 。價格較高的抗體類藥物和其他ZL生物藥極少被納入醫保，限制了此類藥物在臨床上的應用。

　　由于生物藥的特殊性，其對下游物流、配售等環節要求較高。為保存藥物有效成分的生物活性，很多生物藥的給藥途徑、儲存條件要求都較為苛刻，對下游物流等環節的硬件設施要求較高。由于缺乏專業化的渠道商，小型生物制藥企業或者花費巨資自建物流、銷售網絡，或者被迫與大型藥企結盟，借用后者的渠道銷售自己的產品。

　　四、突破口：高端仿制藥和CRO

　　就目前國內生物制藥行業的發展狀況來看，高端生物仿制藥和CRO是最有希望在短期內取得關鍵性突破的環節。生物仿制藥和CRO有一些共同的特點，包括需求增長較快、前景明朗，國內的成本優勢明顯，并且在國內已經有一定的積累。不同的是，CRO未來市場規模可能較為有限，對整體經濟發展支撐作用較弱，而生物仿制藥市場規模較大，對經濟發展的支撐作用明顯。

　　IV.1 高端仿制藥

　　生物仿制藥(biosimilar)，特別是單抗等高端生物仿制藥的技術壁壘較高，未來需求巨大，在一定程度上對仿制藥企業的利潤水平和發展速度提供了保障。目前全球對生物藥的需求巨大，但是生物藥的價格較為昂貴，對其普及造成限制。在治療腫瘤、免疫/神經系統疑難疾病、和某些遺傳缺陷、突發群體性疾病方面，生物醫藥比傳統手段在檢測、療效上有明顯優勢。

　　近年來全球生物藥需求穩定高速增長，已經出現一批年銷售額在10億美元以上的“重磅炸彈藥物”(blockbuster drug) 。

　　但生物藥對制造、物流等環節硬件要求高，而且產量較低，因此其價格普遍較貴，尤其是高端的單抗類藥物，年用藥成本動輒上萬美元，限制了此類藥物的普及。

　　2009年全球銷售前五名生物藥

　　商品名 銷售額

　　(億美元) 銷售公司 用藥成本*

　　Enbrel (etanercept) 65.8 Amgen， Wyeth，

　　Takeda Pharmaceuticals $10，000 -40，000/年

　　Remicade (infliximab) 59.3 Centocor (Johnson & Johnson)， Schering-Plough， Mitsubishi Tanabe Pharma $19，000 -22，000/年

　　Avastin (bevacizumab) 57.7 Genentech， Roche， Chugai $90，000/年

　　Rituxan/MabThera (rituximab) 56.5 Genentech， Biogen-IDEC， Roche $3，700/周

　　Humira (adalimumab) 54.8 Abbott， Eisai $14，000/年

　　Source: LaMerie Business Intelligence， Barcelona，三星經濟研究院整理;

　　*用藥成本會因患者病情、藥物用量等因素而有所不同，此處為根據一般情況估算結果

　　生物仿制藥，特別是單抗類仿制藥的生產技術要求較高，同時審批制度復雜，這在一定程度上可以防止生物仿制藥走上化學仿制藥過度競爭、利潤微薄的老路。

　　生物藥的分子量越大，結構越復雜，技術要求越高;而且生物仿制藥并非ZL藥的復制物，而是類似物，須經臨床試驗確定其與ZL藥是否生物等值(bioequivalence)。

　　歐盟在2003年開通生物仿制藥審批通道(biosimilar pathway)，循此通道上市的生物仿制藥研發周期比化學仿制藥長3-5年，費用1-2億美元，遠高于后者的100-500萬美元。

　　常見生物藥結構及技術難度*

　　非糖基化蛋白 糖基化蛋白 抗體

　　胰島素：

　　由51個氨基酸組成，

　　分子量：5.808kDa，

　　培育載體：大腸桿菌 紅細胞生成素：

　　由193個氨基酸組成，

　　分子量：34kDa，

　　培育載體：

　　中國地鼠卵巢細胞

　　(Chinese Hamster Ovary， CHO) 英夫利昔單抗:

　　分子式：C6428H9912N1694O1987S46

　　分子量：154kDa，

　　培育載體：

　　中國地鼠卵巢細胞

　　(Chinese Hamster Ovary， CHO)

　　GCSF：

　　由175個氨基酸組成，

　　分子量：18.8kDa，

　　培育載體：大腸桿菌

　　低 技術要求 高

　　資料來源：三星經濟研究院整理;糖基化蛋白須在真核細胞中培育，其上附著的多糖鏈條會因為培養基礎中各種配方物質含量的不同而不同，基本無法復制，抗體類的培養更是如此。

　　美國于2010年3月通過類似的“生物制劑價格競爭與創新法”(Biologics Price Competition and Innovation Act， BPCIA) 。這為建立生物仿制藥審批通道掃清障礙，但在具體執行細節上仍有爭論 。

　　最后，單抗類高端生物藥對生產環節的技術要求較高，投資巨大，構成限制過度競爭的另一個重要壁壘。單抗類藥物多采用哺乳動物細胞培育，培育環境、調制配方等技術細節對目標抗體在細胞中的表達效果起關鍵作用，決定最終產品的產量和品質。

　　目前動物細胞培養反應器的生產能力約為2克蛋白/升反應器/年，達到正常銷售規模約需要20千克/年的產能，或約1萬升反應器，粗估固定資產初始投入1億美元 。

　　ZL藥昂貴、生物仿制藥生產的時間窗口打開、審批政策逐漸就緒，這些因素都為全球生物仿制藥行業未來高速發展打下基礎。未來3到5年，生物藥ZL保護將密集到達時限，為生物仿制藥上市打開時間窗口。Research and Markets預測，至2014年，全球生物仿制藥市場規模將達到149億美元，2016年，所有到期ZL生物藥的總價值達到260億美元，仿制藥市場空間巨大 。

　　此外，由于ZL生物藥價格昂貴，市場認知度較高，因此同類仿制藥上市之后通常可以在較短時間內實現放量增長，幫助生產企業實現快速盈利。ZL藥廠家在前期營銷過程中已經進行深度市場教育，因此仿制藥比較容易被醫生接受。例如2010年7月FDA批準Sandoz生產的依諾肝素(Lovenox)仿制藥上市，當年即實現銷售約5億美元。

　　生物仿制藥審批和制造過程復雜，導致同類競爭者較少，在一定程度上保證了企業的利潤率。ZL到期后生物仿制藥通常只有2-3個，遠少于化學仿制藥的10個甚至數十個。

　　目前國內已經有一些生物仿制藥上市，部分企業已經具備研制、生產高端單抗類仿制藥的能力。目前已經有相當數量的國產單抗類藥物上市，包括少數人源化單抗藥物，說明國內企業的生物藥制造和研發技術已經相對成熟 。

　　部分國內上市的國產單抗類藥物

　　抗體名稱 批準時間 生產廠 靶抗原 適應癥 類型

　　OKT3 2002 武漢生物制品研究所 CD-3 抗移植排斥 鼠源

　　抗人IL-9單抗 2003 大連亞維 IL-9 銀屑病 鼠源

　　重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(益賽普) 2005 中信國健 -- 類風濕關節炎、銀屑病和強直性脊柱炎 人源化

　　碘(131I)腫瘤細胞核單抗 2006 美恩生物 -- 肺癌 人鼠嵌合型

　　碘(131I) Metuximab 2006 成都華神，

　　第四軍醫大 CD147 肝癌 鼠源

　　Nimotuzumab 2008 百泰生物 EGFR 結直腸癌 人源化

　　重組抗CD25單抗 2010 中信國健 CD25 抗移植排異 人源化

　　數據來源：長江證券(000783)2011《單克隆抗體-精確制導的靶向制劑》，三星經濟研究院整理

　　中信國健、百泰生物、美恩生物、上海賽金等實力較為雄厚的合資公司已經具備了較強的技術和生產能力。中信國健為中信泰富(51%)與蘭生國健(研發團隊控股，上海市國資委參股)組成的合資公司，其主打產品益賽普2010銷售額約4億元，并已進入上海醫保范圍。

　　除中信國健外，百泰生物(中國古巴合資)、美恩生物(中美合資)、上海賽金(中美合資)等企業也都有單抗產品上市或在進行后期臨床試驗。目前中信國健和上海賽金各有4條750L生產線，百泰生物有2條750L生產線;另外中信國健新投入的2條3000L生產線正申報GMP認證，是為數不多的幾個突破1000L生產瓶頸的中國企業。

　　雖然已經有一定的積累，但國內企業在研發和生產方面仍存在技術難題，而且由于仿制藥/ZL藥認定不清，可能會在進入國際市場的時候被對手“ZL狙擊”。國內企業生產仍面臨技術瓶頸，例如真核細胞抗體表達量低下、哺乳動物細胞培養放大工藝、連續灌流工藝不過關等，此類技術秘密難以模仿，只能自行摸索。

　　目前國內的臨床研究和上市的單抗類藥物多為國外上市產品的仿制藥 。但在國內尚未出臺生物仿制藥審批通道的情況下，走的是新藥審批的通道，成本較高的同時面臨未來出現知識產權糾紛的風險。截至2009年，在國際生物技術ZL中，美國占52.7%，日本占10.1%，韓國占1.5%，中國僅占0.73%，在這樣的情況下若爆發ZL糾紛，中國企業幾乎無還手之力 。

　　IV.2 CRO

　　與歐美等發達國家CRO行業相比，在國內開展CRO業務的成本優勢十分明顯，因此國內CRO產業在很長一段時間內主要面向國外制藥企業，發展迅速。低廉成本、龐大的人口/患者群、基因多樣性等常常被拿來當作國內CRO企業的競爭優勢 。具體說來，國內前期生化試驗的成本是國外的30-60%，動物/毒理試驗成本是國外的30%，I期臨床的成本是國外的15%，II、III期臨床的成本是國外的20% 。

　　近年來國內醫藥外包興起，給CRO企業帶來新一輪發展機遇，但總體規模仍然較小。來自國內的大額CRO合同近來屢屢出現，如中美奧達為恒瑞藥業開發抗腫瘤抗體藥物，科信必成為揚子江藥業研發抗高血壓藥物緩釋劑等。

　　中國的CRO行業還面臨來自印度等低成本國家的激烈競爭。印度國情與中國相似，成本低廉、有巨大的病患群、生物多樣，不僅如此，印度還有較強的語言和溝通優勢，是目前中國企業在國際CRO市場上的主要競爭對手。

　　但低成本背后可能隱藏道德風險，在信息不對稱的掩護下，給試驗參與者健康補償、試驗保護、意外賠償打折，造成不良影響。由于藥監局并非醫院的主管單位，無法對后者的行為進行監督，導致少部分醫院在利益誘惑下對病人實施未經藥監局批準的臨床試驗，給臨床試驗帶來道德風險。

　　隨著相關法規程序逐步健全、主管部門對藥物審批過程的倫理日漸重視，單純依靠低成本的CRO將逐漸退出市場，給高水準CRO企業帶來主導行業整合的機會。例如藥明康德出手并購百奇生物、康龍化成收購維通博際中國等，此類并購在一定程度上改善了國內CRO行業結構。另外，隨著人力成本的提高，中國 CRO企業的成本優勢逐漸削弱，提升研究品質、為客戶提供定制服務成為國內企業未來發展的必經之路。

　　結論和建議

　　未來中國醫藥市場潛力巨大，為生物制藥企業的發展提供廣闊空間。在收入增長、醫保改革逐漸深入、城鎮化、人口老齡化等多重因素影響下，國內醫療和藥物需求已經進入快速增長期。國內藥品市場總規模由2000年的1572億元上升到2010年的7556億元，年復合增長率約為17%，預計中國醫藥市場規模將在2013年前后將進入世界醫藥市場前三名。

　　醫藥市場規模排名

　　2003年排名 2008年排名 2013年排名*

　　美國 美國 美國

　　日本 日本 日本

　　德國 法國

　　中國

　　法國 德國 德國

　　意大利

　　中國 法國

　　英國 意大利 意大利

　　西班牙 西班牙 西班牙

　　加拿大 英國 巴西

　　巴西 加拿大 加拿大

　　中國 巴西 英國

　　數據來源：IMS Health，三星經濟研究院整理

　　作為未來醫療健康的重要發展方向，生物制藥行業發展受到中國政府政策鼓勵。國家在從“八五”到“十二五”的連續五個戰略規劃中都將生物制藥產業列為重點。“十一五”和“十二五”規劃中均列明“重大新藥創制”專項，分別投入66億元、100億元用于新藥研發，而生物制藥是這一專項扶持重點之一 。國家生物制藥“十二五”專項規劃將于年底前公布，必然帶動各級政府藥密集出臺配套政策，從科技投入、稅收激勵、金融支持、政府采購等多方面支撐產業發展。

　　在巨大市場潛力和廣泛政策支撐引導下，私營和外資部門對生物制藥產業的投資意愿強烈。近年來生物制藥已經成為國內外投資者關注的投資熱點之一，Novonodisk、GSK、Eli Lilly、Astrazeneca、Roche等的研發中心已投入運行，Pfizer、J&J、Novartis也正在或已宣布在國內籌建研發中心。國內企業也不甘落后，例如天壇生物在亦莊新生產基地項目投資26.7億元興建生產基地，修正醫藥科技產業園