細胞重編程豐碑：《Nature》公布70多種人類神經元編程代碼

　　Scripps研究所的科學家們發現了一種被稱為“神經元食譜（neuronal cookbook）的新方法”，它將使皮膚細胞轉化成不同類型的神經元。今天，《Nature》報道了這項研究，為自閉癥、精神分裂癥、成癮和阿爾茲海默癥等常見腦部疾病打開一扇全新的大門。

　　“大腦極其復雜，里面有成千上萬種不同類型的細胞，每種細胞參與不同疾病，”文章通訊作者、Scripps研究員Kristin Baldwin博士說。“現在腦疾病治療面臨的嚴峻問題是我們不能正確地再生特定類型的腦細胞。現在，我們已經發現了75種新方法可以快速和重復地利用皮膚細胞構建不同神經元，我認為，它將極大拓展神經疾病的可治范圍。”

　　文章一作Rachel Tsunemoto博士曾在之前的研究中發現，使用兩種轉錄因子一次只能獲取非常特定的神經元。于是，她和實驗室其他成員設計并測試了一大批雙轉錄因子代碼集合，同時鑒定皮膚細胞轉化為神經元的核心特征，如形狀和電興奮性，以創建簡化和擴展神經細胞再生的編碼工具箱。

　　他們并沒有抱有很高預期，甚至認為很可能會以失敗告終。但是，大規模篩選結果卻令人喜出望外。在被測試的600個轉錄因子中，超過12%最終生產出了神經元，這意味著他們發現了70多種神經元類型的生產新配方。

Neurog3/Pit1配方下生產的神經元

Neurog2/Brn2配方下生產的神經元

　　接下來是更大的驚喜。Baldwin稱之為“合成神經元（synthetic neurons）”的這些細胞開始形成突觸，并試圖相互交流。“2-3個星期之前，它們還是根本不會交流的成纖維細胞！”Baldwin興奮地說道。

　　“這真是太好了，”共同一作、加州大學圣地亞哥分校的Tsunemoto說道。“之后我們將在培養皿中更詳細地理解這些令人興奮的神經元的復雜性。”

　　多年來，科學家們一直嘗試透徹地理解神經元的某些共性，比如利用突觸連接進行交流溝通，同時，還要解答為什么另一些神經元具有特殊屬性，比如生產多巴胺或對尼古丁等神經活性藥物有反應。這些特征與不同疾病密切相關。

　　最近剛成為Scripps研究所博士研究生的Sohyon Lee是本文的共同一作，她與Tsunemoto利用傳統的電記錄法和新穎的敏感測序法對不同代碼的輸出進行分類，以查看代碼中是否包含神經元不同特征信息。

　　她們發現，每種代碼生成的一組神經元都攜帶著與眾不同的特征，其中一部分甚至可以馬上用于解釋為什么我們的遺傳差異會導致神經疾病（如自閉癥、尼古丁成癮或神經退行性疾病）的多樣性。

　　Baldwin指出，這項工作建立在她自己的實驗室和世界其他實驗室多年努力的基礎上。諾貝爾獎得主Shinya Yamanaka和斯坦福大學Marius Wernig團隊最近也發現，一組由3-4個因子組成的子集可以將皮膚細胞轉化為多能干細胞，并直接轉化為神經元。Baldwin實驗室之前的工作表明，只需2個因子就能選擇性地生產特定神經元，這些神經元能對疼痛和瘙癢做出反應。

　　這項新研究是細胞重編程領域的一大進步。Baldwin說：“轉錄因子就像神經元的代碼一樣，現在，研究人員只需輸入代碼，就能獲得所需特性的神經元。我們再一次消除了人腦研究對腦外科手術珍貴樣本（可用于研究的時間僅為短短幾個小時）的依賴。”

　　“建立對應神經細胞類型的代碼數據庫將幫助我們直接在分子水平研究人類腦部疾病的遺傳因素，這是靶向治療的關鍵。我們發現的轉錄因子代碼僅是冰山一角，可能還有更多類型神經元代碼有待發現。”

　　研究人員鼓勵其他科學家通過Scripps研究所運行的免費平臺BioGPS下載他們的研究成果。