Helen Dooley承認，當她描述自己的工作時，經常得到困惑的反應。“人們會說，‘你靠替鯊魚抽血為生？’”
雖然這有點言過其實，但Dooley和助手每兩周便會拜訪美國馬里蘭州巴爾的摩內港海洋與環境技術研究所的若干玻璃鋼水箱。他們網住貓鯊或者護士鯊，并將其挪到一個含有低劑量鎮靜劑的小水池中。這種藥物能讓鯊魚保持鎮靜，從而使Dooley和助手得以將其從水中抬起并且穿刺尾巴上的靜脈。Dooley介紹說，抽幾毫升血“只需要幾秒鐘”。隨后，他們會讓鯊魚回到水族館休養生息。“只過了1分鐘左右，它們通常能完全正常地四處游動并且尋找食物。”
來自鯊魚的血液提供了被稱為小型抗體的免疫蛋白質。
在20年的時間里，身為馬里蘭大學（UMD）醫學院免疫學家的Dooley一直在采集鯊魚血液。其理由和其他研究人員從美洲駝、駱駝及其近親身上抽血的原因相同。所有這些動物都會釋放大小只有傳統抗體一半的不同尋常的微型抗體。
自上世紀80年末以來，研究人員便知道這些微小的蛋白質。當時，比利時布魯塞爾自由大學（VUB）的科學家偶然間發現了它們。但波士頓兒童醫院生物化學家Hidde Ploegh表示，“從2012年起，該領域才真正起飛”。和傳統抗體相比，這些分子及其更加微小的片段（通常被稱為納米抗體）對于研究人員來說更容易產生、更耐用，可溶性也更強。小型抗體可在細胞內部發揮作用，同時其大小允許它們進入組織深處，而常規抗體則很難滲透進去。
微小抗體扮演重要角色
人類和小鼠偶爾會產生僅含有重鏈的抗體，但研究人員認為，它們是功能失調的B細胞（此類蛋白質的免疫工廠）產生的“次品”。相比之下，鯊魚和駱駝家族產生的微小抗體并非半成品的“劣質貨”。盡管它們缺少幫助常規抗體識別和抓住抗原的輕鏈，但能以極大的特異性和其目標緊緊結合在一起。同時，它們似乎是這些動物對病原體產生反應的關鍵部分。當Dooley和UMD醫學院進化免疫學家Martin Flajnik將刺激免疫反應的抗原注射進護士鯊體內時，他們發現在幾個月內，這些動物產生了多種靶向外來分子的小型抗體。
Flajnik和其他研究人員推測，微小抗體使免疫系統得以對抗更廣范圍的病原體。傳統抗體擅長粘住病毒和細菌分子上的平整表面。斯坦福大學醫學院結構免疫學家K. Christopher Garcia表示，只含有重鏈的抗體“非常小，因此或許能穿過常規抗體無法進入的‘峽谷’和‘裂縫’”。
VUB分子生物學家Serge Muyldermans認為，小型抗體肯定扮演了重要角色，因為它們在多達3個不同的世系中獨立出現：鯊魚、駱駝以及一種可能類似于鯊魚的魚類。不過，它們賦予了這些動物哪些優勢一直是個謎。Dooley介紹說，比如，科學家對鯊魚病原體知之甚少，甚至無法確定鯊魚何時生病。對于駱駝及其近親來說，雖然研究人員對它們的疾病有更好的了解，但仍無法確定這些小型抗體對抗的是哪些病原體。Muyldermans說，對于這些分子為何會進化，目前“我們并沒有線索”。
納米抗體的諸多優勢
不過，這并未阻止科學家將其運用到工作中。對于大多數醫學和研究用途來說，科學家會刪除小型抗體，僅留下同抗原結合的頂端。Ploegh介紹說，納米抗體有很多便于使用的屬性。比如，得到充分研究的大腸桿菌能產生它們。
“你可以在大腸桿菌中表達它們并且獲得異常高的產量。同時，它們很容易純化。”Ploegh說。相比之下，在大腸桿菌中產生能發揮作用的完整尺寸抗體被證實非常困難。因此，研究人員通常從更加昂貴的哺乳動物細胞培養物中獲得它們。
納米抗體也能在細胞內保持功能性，而傳統抗體通常會在細胞質中四分五裂。“突然間，我們能利用抗體在細胞內部做一些聰明的事情。”瑞士巴塞爾大學發育生物學家Markus Affolter介紹說，一種聰明的用途是“我們找到了操縱蛋白質的全新方法”。
例如，Affolter和同事利用納米抗體將特定蛋白質從細胞中清除。該團隊從改造細胞以產生納米抗體入手。這些抗體在未被結合一端攜帶著將蛋白質引向細胞“垃圾處理廠”的分子。納米抗體的另一端能識別并且黏附特定蛋白質。2012年，研究人員報告稱，刺激細胞產生納米抗體，導致蛋白質靶點最快在3個小時內消失。
作為基礎研究中的標準方法，通過誘導基因突變清除蛋白質會將其永久刪除。相比之下，納米抗體技術使科學家得以將其刪除然后將分子恢復，從而更詳細地探尋它們的作用。例如，2015年，一個由得克薩斯州貝勒醫學院研究人員領導的團隊改造了果蠅，以產生“抓住”Dunce蛋白質的納米抗體并促進它的毀滅。Dunce蛋白質對于昆蟲的學習和記憶能力至關重要。隨后，研究人員訓練果蠅避開特定的門。當該團隊刺激果蠅開始產生對抗Dunce的納米抗體時，該蛋白質的水平驟降。此時，昆蟲變得更加愚蠢——它們在學習避開門時變得更加困難。當該團隊停掉這種納米抗體的生產時，Dunce的豐度再次上升，而果蠅也重新變聰明。
相關療法進入臨床試驗
鯊魚、美洲駝和駱駝或許很快能幫助病人。總部位于比利時根特的Ablynx公司從一個發現非正統抗體的初始團隊分拆而來。它已經完成了針對此類蛋白質——caplacizumab 的3期臨床有效性試驗。其治療的是一種名為血栓形成性血小板減少性紫癜的罕見疾病。患上該疾病后，很多血栓會觸發中風、器官衰竭或者死亡。源自美洲駝的分子通過緊緊抓住一種名為血管假性血友病因子、可促進凝血的血液蛋白并使其失活而發揮作用。Ablynx首席執行官Edwin Moses介紹說，這種分子比傳統抗體更具黏附性。2017年，該公司在亞特蘭大舉行的美國血液學會會議上展示了上述試驗的陽性反應結果。目前，其已申請在歐洲出售該藥物并且計劃于今年年底在美國做同樣的事情。
至少還有7種來源于小型抗體的其他療法已經進入臨床試驗。它們靶向的是諸如類風濕性關節炎、牛皮癬、紅斑狼瘡等疾病。同時，還有30多種療法正處于研發中。大多數此類分子源自駱駝及其近親的抗體，但由總部位于澳大利亞墨爾本的AdAlta公司生產的首個基于鯊魚的藥物應當會在今年年底進入臨床試驗。該公司首席科學官Mick Foley介紹說，這種藥物旨在緩解肺部纖維化——瘢痕組織累積引發的器官僵化。
研究人員還希望，小型抗體的獨特屬性將使其得以撬開血腦屏障。這是一個治療很多大腦疾病的障礙，因為它會“拒絕”大多數大型分子，包括標準抗體和很多其他藥物。總部位于費城的生物科技公司Ossianix設計出一種鯊魚小型抗體的碎片，能黏附控制通過該障礙的受體。該公司首席執行官Frank Walsh表示，通過刺激受體，這些碎片或許能為諸如殺死癌癥的傳統抗體——利妥昔單抗等藥物打通進入大腦的道路。