腸道微生物最新研究進展

　　腸道是人體最大的消化和排毒器官，其回旋盤轉的結構被形象地稱為人體第二大腦。腸道中寄生著數以計億的細菌，它們是人體內最重要的一種外環境，各種微生物按一定比例組合，相互制約，相互依存，在質和量上形成一種生態平衡。然而腸道菌群并不都是人類的朋友，按特性來講，它們可分為3大類，即好菌、壞菌和中性菌。當人體腸道中好菌比例下降而壞菌數量上升時，人體免疫力下降，極易導致多種疾病的發生。

　　研究表明，腸道菌群紊亂與多種疾病的發生密切相關，如消化系統疾病、內分泌系統疾病、精神系統疾病、自身免疫性疾病以及一些感染性疾病。基于此，小編針對腸道微生物組最新研究進展，進行一番梳理，以饗讀者。

　　1.Cell：震驚！腸道細菌在生酮飲食的抗癲癇作用中起著關鍵作用

　　doi:10.1016/j.cell.2018.04.027

　　在一項新的研究中，來自美國加州大學洛杉磯分校的研究人員鑒定出在高脂肪低碳水化合物生酮飲食（high-fat, low-carbohydrate ketogenic diet）的抗癲癇作用中起著重要作用的特定腸道細菌。這項研究是首次建立癲癇易感性和腸道菌群---人體腸道中存在著的100萬億個左右的細菌和其他微生物---之間的因果關系。相關研究結果于2018年5月24日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“The Gut Microbiota Mediates the Anti-Seizure Effects of the Ketogenic Diet”。論文通信作者為加州大學洛杉磯分校綜合生物學與生理學助理教授Elaine Hsiao博士。

圖片來自Cell,doi:10.1016/j.cell.2018.04.027

　　Hsiao說，這種生酮飲食具有許多健康益處，包括對抗癲癇藥物不作出反應的癲癇患兒遭受更少的癲癇發作。然而，人們對這種飲食如何幫助癲癇患兒一直沒有給出明確的解釋。在這項將小鼠作為更全面理解癲癇的動物模型的研究中，這些研究人員發現這種飲食在不到四天的時間內就會大幅改變腸道菌群，而且吃這種飲食的小鼠的癲癇發作顯著減少。

　　為了測試腸道菌群對阻止癲癇發作是否是重要的，這些研究人員分析了生酮飲食對兩種小鼠的影響：那些在無菌實驗室環境中作為無菌飼養的小鼠，以及那些用抗生素治療來殺滅腸道微生物的小鼠。論文第一作者、Hsiao實驗室研究生Christine Olson 說，“在這兩種小鼠下，我們發現生酮飲食不再有效地阻止癲癇發作。 這表明腸道菌群對這種飲食有效地減少癲癇發作是必需的。”

　　接著他們鑒定出兩種類型的細菌---Akkermansia muciniphila和Parabacteroides，這種生酮飲食會增加它們的水平，而且它們在提供這種保護中發揮著關鍵作用。

　　有了這些新知識，這些研究人員研究了給予這兩種細菌的無菌小鼠。Olson說，“我們發現如果我們能夠一起給予這兩種特定的細菌，那么我們就能夠恢復生酮飲食對這種這些小鼠的保護作用。如果我們進給予這兩種細菌中的一種，那么它們就不會阻止癲癇發作。這表明這兩種不同的細菌當它們都存在時發揮一種獨特的功能。”

　　這些研究人員測量了腸道、血液和海馬體---一個在擴散癲癇中起著重要作用的大腦區域---中的數百種生化物質的水平。他們發現，這些在腸道菌群中的水平可通過生酮飲食加以提高的細菌會以影響海馬體中的神經遞質的方式改變腸道和血液中的生化物質水平。

　　這些細菌是如何做到這一點的？論文共同作者、Hsiao實驗室博士后學者Helen Vuong 說，“這些細菌增加大腦中的γ-氨基丁酸（GABA）---一種沉默神經元的神經遞質---相對于大腦中的谷氨酸---一種激活神經元使之放電的神經遞質---的水平。”

　　2.Cell：震驚！腸道細菌以性別特異性的方式影響大腦中的免疫細胞

　　doi:10.1016/j.cell.2017.11.042

　　在一項新的研究中，來自新加坡科技研究局（A*STAR）和法國巴黎文理研究大學的研究人員發現小鼠大腦中的免疫細胞對腸道細菌變化作出不同的反應，這種反應差異取決于小鼠是雄性還是雌性，以及它是小鼠胎兒還是成年小鼠。這一發現對大腦發育和疾病產生潛在的影響。相關研究結果發表在Cell期刊上，論文標題為“Microbiome Influences Prenatal and Adult Microglia in a Sex-Specific Manner”。論文通信作者為新加坡科技研究局的Florent Ginhoux和巴黎文理研究大學的Sonia Garel。 近期，科學家們已發現越來越多的證據證實我們消化系統中的細菌（統稱為微生物組）能夠通過它們產生的代謝產物影響大腦。

　　在這項新的研究中，這些研究人員發現，這種影響從大腦一直延伸到子宮。通過進行顯微鏡觀察和基因組分析，他們證實在小鼠中，母鼠中的微生物組缺乏會影響發育中胎兒的小膠質細胞，即中樞神經系統中的主要免疫細胞群體之一。

　　這種對小膠質細胞的影響在雄性小鼠胎兒中要比雌性小鼠胎兒中更加明顯。相反地，在成年小鼠中，雌性小鼠要比雄性小鼠對微生物組的缺乏或通過使用抗生素導致的微生物組損耗更加敏感。

　　這些研究人員迄今為止仍不確定是什么導致這種差異。Ginhoux說：“在發育早期，還沒有真正明確的機制來解釋為何雄性小鼠對這種變化如此敏感。我們認為可能存在一個關鍵的發育窗口，在這個發育窗口期間，細胞對環境變化（這里以微生物組缺乏為例）非常敏感。”

　　3.Science：腸道微生物組竟能控制肝臟中的抗腫瘤免疫反應

　　doi:10.1126/science.aan5931； doi:10.1126/science.aat8289

　　在一項新的研究中，來自美國、德國和泰國的研究人員發現腸道細菌與肝臟中的抗腫瘤免疫反應之間存在關聯。他們證實在小鼠腸道中發現的細菌會影響肝臟的抗腫瘤免疫功能。這些發現對理解導致肝癌的機制和開發治療肝癌的方法產生影響。相關研究結果發表在2018 年5月25日的Science期刊上，論文標題為“Gut microbiome–mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells”。

　　為了研究腸道細菌是否會影響肝臟中的腫瘤產生，Greten博士和他的團隊對小鼠進行了一系列實驗。他們使用了三種小鼠肝癌模型，并發現當他們利用抗生素混合物消滅腸道細菌時，接受抗生素治療的小鼠形成更少更小的肝臟腫瘤并且降低腫瘤轉移到肝臟中。

　　這些研究人員接下來研究了肝臟中的免疫細胞以便理解消滅腸道細菌如何抑制接受抗生素治療的小鼠肝臟中的腫瘤生長。抗生素治療增加了這些小鼠肝臟中的一類被稱作稱為自然殺傷T細胞（NKT細胞）的免疫細胞的數量。進一步的實驗表明在所有的三種小鼠模型中，因 抗生素治療導致的肝臟腫瘤生長下降依賴于這些NKT細胞。接下來，他們發現這些NKT細胞在肝臟中的積累是由于位于肝臟毛細血管內部的肝竇內皮細胞表面上的CXCL16蛋白表達增加所導致的。

　　Greten 博士說，“我們問自己，為什么用抗生素治療的小鼠在它們的這些內皮細胞中產生更多的CXCL16？當時我們發現膽酸（bile acid, 也譯作膽汁酸）能夠控制CXCL16表達時，這是非常關鍵的。我們隨后開展進一步的研究，發現如果我們用膽酸治療小鼠，那么我們 實際上能夠改變肝臟中的NKT細胞數量，因而改變肝臟中的腫瘤數量。”

　　最后，這些研究人員發現，一種被稱作Clostridium scindens的梭菌物種控制小鼠腸道中的膽酸代謝，并最終控制肝臟中的CXCL16表達、NKT細胞積累和腫瘤生長。

　　4.Science：揭示有益細菌利用免疫反應在腸道中安營扎寨

　　doi:10.1126/science.aaq0926

　　在一項新的研究中，來自美國加州理工學院的Sarkis Mazmanian教授及其團隊證實一種特定類型的有益細菌實際上利用身體的免疫反應使得它能夠舒適地在腸道中安營扎寨。相關研究結果于2018年5月3日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Gut microbiota utilize immunoglobulin A for mucosal colonization”。

圖片來自Mazmanian laboratory

　　Mazmanian團隊選擇研究一種被稱作脆弱擬桿菌（Bacterioides fragilis）的細菌。這種特定的細菌種類在包括人類在內的許多哺乳動物的大腸中大量存在，而且Mazmanian團隊之前已證實它保護小鼠免受某些炎性疾病和神經疾病（比如炎癥性腸病和多發性硬化癥）的影響。令人關注的是，盡管存在多種脆弱擬桿菌菌株，但是健康人僅與一種脆弱擬桿菌菌株形成長期的一對一關系。

　　首先，這些研究人員旨在通過物理觀察脆弱擬桿菌所在的位置來研究這種細菌與腸道的共生關系。通過對小鼠腸道樣品進行電鏡成像，他們能夠觀察到脆弱擬桿菌聚集在較厚的腸道粘液層（即粘膜層）的深處，靠近腸道表面的上皮細胞。Donaldson和他的和作者們猜測這種空間環境是單個細菌種類站位腳跟并建立穩定的據點所必需的。

　　這些研究人員接下來旨在確定是什么機制允許脆弱擬桿菌在腸道內的如此一種環境中定植。他們發現每個脆弱擬桿菌都被包裹在較厚的由碳水化合物組成的莢膜中。莢膜通常與試圖掩蓋自己而免受身體免疫系統識別和攻擊的病原菌存在關聯。缺乏這種莢膜的突變細菌不能在腸道粘膜層中聚集和棲息。因此，這些研究人員猜測莢膜碳水化合物是脆弱擬桿菌菌株在腸道中獨占它們的空間環境所必需的。

　　鑒于已知細菌莢膜與免疫系統對病原菌作出的免疫反應存在關聯，Donaldson和Mazmanian推測免疫系統也可能對脆弱擬桿菌莢膜產生免疫反應。事實上，他們發現抗體，即牢牢抓住特定細菌或病毒并對它們進行標記從而使得其他的免疫細胞吞噬和破壞它們的免疫蛋白，結合到腸道中的脆弱擬桿菌莢膜上。一種特殊類型的抗體，即免疫球蛋白A（IgA）---事實上，在人體中，它是最為大量產生的抗體類型---在整個腸道中發現到，但是它的特異性功能一直是神秘的。

　　通常，抗體反應意味著致病菌即將死亡。但令人好奇的是，IgA不會對通常在腸道中生存的大多數細菌產生不利影響。就脆弱擬桿菌而言，這些研究人員發現IgA實際上有助這種細菌粘附到腸道上皮細胞上。此外，在缺乏IgA的小鼠中，這種細菌在腸道表面上定植并保持長期穩定方面不太成功。

　　5.Nature：什么？腸道細菌竟影響神經系統疾病！

　　doi:10.1038/s41586-018-0119-x

　　一項新的研究揭示了腸道與大腦之間的關聯性，解開了允許生活在腸道中的微生物的副產物影響神經退行性疾病進展的復雜相互作用。來自美國布萊根婦女醫院（BWH）的研究人員一直利用動物模型和來自患者的人細胞來找出參與腸道-大腦連接以及免疫細胞和腦細胞之間交談的關鍵參與者。他們確定了一個可能有助于指導多發性硬化癥和其他神經系統疾病治療的通路。相關研究結果于2018年5月16日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Microglial control of astrocytes in response to microbial metabolites”。

　　這項新研究著重關注腸道細菌對兩種在中樞神經系統中起主要作用的細胞---小膠質細胞和星形膠質細胞---的影響。小膠質細胞是身體免疫系統的一個組成部分，負責清除中樞神經系統中的斑塊、受損細胞和其他需要清除的物質。但是小膠質細胞也能夠將誘導神經毒性的化合物分泌到星形膠質細胞表面上。這種損傷被認為會導致許多神經系統疾病，包括多發性硬化癥。

　　布萊根婦女醫院的研究人員之前已探究了腸道-大腦連接，并獲得對多發性硬化癥的新認識。盡管一些研究已探究了來自生活在腸道中的有機體的副產物如何促進大腦中的炎癥，但是當前的這項新研究是首次報道腸道細菌產物如何直接作用于小膠質細胞上，從而阻止炎癥發生。這些研究人員報道當腸道細菌降解膳食中的色氨酸---一種在火雞和其他的食物中發現的氨基酸---時，這些腸道細菌產生的副產物通過它們對小膠質細胞的影響限制大腦中的炎癥。

　　為了開展這項新的研究，這些研究人員研究了腸道細菌和飲食變化對多發性硬化癥小鼠模型的影響。他們發現由色氨酸降解產生的化合物能夠穿過血腦屏障，激活一個限制神經變性的抗炎通路。這些研究人員還研究了來自人多發性硬化癥患者的大腦組織樣本，發現了也存在相同的抗炎通路和參與者的證據。

　　6.Nature：在某些情形下，腸道細菌竟促進白血病產生

　　doi:10.1038/s41586-018-0125-z

　　超過15％的60歲以上的人在造血干細胞中發生TET2（tet methylcytosine dioxygenase 2）突變。這些突變被稱為體細胞突變，這是因為它們并不是遺傳的，而是隨著年齡的增加偶然發生的。這些突變在細胞分裂過程中傳遞給突變細胞的后代，從而讓這些患者有患上血癌的風險。

　　發生TET2突變的造血干細胞相比于其他的造血干細胞具有競爭優勢，因此它們開始增殖并使得產生白細胞的細胞所占的比例增加。這種情形被稱為不確定潛能的克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）。然而，導致從CHIP進展為白血病前體狀態（即白血病前期骨髓增生）的觸發因素仍是未知的。

　　在一項新的研究中，來自美國芝加哥大學的研究人員從CHIP進展為白血病前期骨髓增生依賴于來自擴散到外周器官的腸道細菌（在正常情形下，它們存在于腸道中）的信號。他們研究了缺乏Tet2的小鼠，經證實隨著年齡的增加，它們會患上白血病。然而，仍不清楚的是，為何僅這些小鼠中的一部分患上白血病。

　　這項研究證實缺乏TET2表達導致腸道屏障缺陷，從而允許存在于腸道中的細菌擴散到血液和外周器官中。這種細菌擴散導致血液中的炎性分子釋放，這接著促進缺乏TET2的造血干細胞增殖。這就為白血病前期骨髓增生產生奠定基礎。相關研究結果于2018年5月16日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Microbial signals drive pre-leukaemic myeloproliferation in a Tet2-deficient host”。

　　7.Nature：利用食用海藻操縱腸道細菌！

　　doi:10.1038/s41586-018-0092-4

　　作為一個新興領域，益生菌---活的大概是健康的細菌培養物，它們本身就存在于諸如酸奶之類的食物中，或者包含在非處方口服補充劑中---是公眾對腸道細菌重要性的認識日益增加的一個例子。然而，即使不服用益生菌或喝酸奶，我們每個人都會不知不覺地在我們的一生當中攝入低水平的腸道適應性細菌。但是，不管來源如何，人們并不知道是什么導致一種菌株勝過另一種菌株。許多細菌很快通過我們的消化道而不會在我們的腸道中立足。

　　在一項新的研究中，美國斯坦福大學醫學院微生物學與免疫學副教授Justin Sonnenburg博士和他的同事們想要知道飲食是否會助腸道微生物組中的特定細菌菌株一臂之力。為了開展研究，他們前往圣何塞廢水處理設施（San Jose Wastewater Treatment Facility）來尋找擬桿菌（Bacteroides）成員---擬桿菌是人腸道菌群中最為突出的細菌屬---特別是尋找能夠消化美國飲食中相對罕見的成分，即壽司卷和其他的日本食物中使用的海藻（nori）。他們篩選了在初級處理的污水中收集的細菌，篩選的指標是它們能否消化在海藻中發現的一種稱為紫菜多糖（porphyran）的碳水化合物。

　　當這些研究人員發現擬桿菌中的一種消化紫菜多糖的菌株時，他們就試圖將它引入到三組實驗小鼠的每一組中。兩組小鼠自己的腸道細菌被清除，并且被來自兩個健康人供者的天然存在的腸道細菌所取代：一名健康人供者專門地給一組小鼠提供腸道細菌，另一名健康人供者專門地給另一組小鼠提供腸道細菌。第三組小鼠含有常見的小鼠特異性的腸道菌群。

　　這些研究人員發現當給這些小鼠喂食典型的小鼠食物時，這種消化紫菜多糖的菌株能夠在兩組小鼠中發生不同程度地和有限地定植；在兩組攜帶著人腸道細菌的小鼠中，有一組小鼠完全排斥這種新引入的菌株。然而，當給這些小鼠喂食富含紫菜多糖的食物時，結果變得顯著不同：這種細菌菌株在相類似的水平上強健地定植到所有小鼠中。此外，Shepherd發現她能夠通過增加這些小鼠攝入的海藻數量來精確地調整這種定植的細菌群體大小。

　　8.EHJ：科學家闡明腸道微生物組與機體動脈硬化之間的神秘關聯

　　doi:10.1093/eurheartj/ehy226

　　近日，一項刊登在國際雜志European Heart Journal上的研究報告中，來自諾丁漢大學等機構的研究人員通過研究發現，消化系統中有益菌群多樣性的水平或許與心血管疾病的一個特征—動脈硬化有一定的關聯。在醫學研究中腸道微生物組受到了科學家們越來越多的關注，因為如今我們都知道腸道菌群對機體多方面健康非常重要，包括機體代謝和自身免疫系統等；腸道中健康菌群多樣性的缺乏與多種健康問題直接相關，比如糖尿病、肥胖和炎性腸病等。

　　這項研究中，研究人員通過研究首次發現了腸道菌群和機體動脈硬化之間的關聯，這就意味著通過飲食、藥物療法和益生菌來靶向作用微生物組或許能作為一種新方法來降低心血管疾病的發病風險。腸道微生物組能夠參與多種潛在疾病的發病機制，包括容易促成人們患心臟病的炎癥等，隨著機體的老化，動脈的硬化會在不同人群中以不同的比率發生，而這就成為了誘發心血管疾病風險的一個關鍵因素。

　　文章中，研究人員對來自TwinsUK注冊系統中的617對中年女性雙胞胎的醫學數據進行分析研究，TwinsUK系統中含有全國性的成年雙胞胎的醫學數據；研究人員利用標準的測量方法（頸動脈股動脈脈搏波速法，PWV）對參與者機體的動脈硬度進行測定，同時研究人員還分析了這些女性參與者機體的腸道微生物菌群。

　　相關研究結果表明，女性機體腸道中微生物群落的多樣性或與其動脈健康之家存在一種顯著性的關聯，當調整了代謝變化和血壓等因素后，研究者發現，女性機體腸道中健康菌群的多樣性水平降低與其動脈硬度測量值增加直接相關，同時研究人員還鑒別出了與機體動脈僵硬風險下降相關的一些特殊菌群，此前研究人員發現這些菌群或與機體肥胖風險降低有關。

　　9.Cell Rep：沒想到吧？脫發的元兇或是“腸道菌群”！

　　doi:10.1016/j.celrep.2017.07.057

　　近日，一項刊登在國際雜志Cell Reports上的研究報告中，來自日本的科學家通過研究發現，脫發或許是因腸道菌群導致的；我們都知道，腸道菌群在人類機體健康中扮演著關鍵的角色，尤其是維持胃腸道的健康方面。微生物擁有一個巨大的可用酶類的工具箱，其能幫助有效分解機體攝入的食物，其能夠幫助制造機體所需的微量營養物質，包括生物素、維生素K、B12、煙堿酸和葉酸等。

　　此前研究人員通過研究發現，飲食中缺乏生物素的無菌小鼠會患上輕度脫發，因此科學家們就想通過研究闡明是否背后的原因是腸道菌群的失衡導致的。本文中，研究人員就通過研究闡明了產生物素細菌和消耗生物素細菌之間的差異，這貨能幫助發現到底有多少生物素能用作機體的皮膚、頭發和指甲的發育。

　　研究人員給予小鼠喂食含有生物素和不含有生物素的飲食，同時觀察對小鼠毛發的影響狀況，隨后他們對實驗進行了重復，結果發現，當讓小鼠長期攝入抗生素破壞其腸道菌群的平衡時，其毛發出現了輕度的缺失，而這與此前他們在無菌小鼠中觀察到的結果一樣；通過對這些小鼠的腸道菌群進行研究，研究者們發現，一種名為鼠乳桿菌的特殊乳酸菌或許會在抗生素療法后加速小鼠的表現，這種細菌不能產生生物素，而其或許是誘發機體生物素缺失以至于毛發脫落的元兇。

　　為了檢測上述結論，科學家們利用無菌小鼠重復了原始的實驗結果，當利用鼠乳桿菌喂食無菌小鼠時，他們發現小鼠毛發脫落的狀況加劇了，而且小鼠全身幾乎完全禿了；隨后研究者進行了對照測試，即給普通小鼠和無菌小鼠喂食含有正常水平生物素但額外添加了鼠乳桿菌的特殊飲食，結果發現，這些小鼠沒有一點脫發（毛發）的跡象。

　　10.Cell Rep：腸道菌群產生的特殊代謝產物或能有效抑制機體炎癥性疾病的進展

　　doi:10.1016/j.celrep.2018.03.109

　　最近，一項刊登在國際雜志Cell Reports上的研究報告中，來自塔夫斯大學的研究人員通過研究闡明了一種特殊的機制，即定居在胃腸道中的有益菌群如何保護機體抵御炎癥，以及腸道菌群的失衡為何會增加肝臟對多種疾病損傷的易感性；文章中研究人員鑒別出了小鼠機體腸道細菌所產生的兩種關鍵的代謝產物，其能調節宿主機體的炎癥表現，同時也能降低費酒精性脂肪肝疾病的嚴重程度。

　　高脂肪飲食人群患非酒精性脂肪肝的風險較高，當研究人員對小鼠進行研究后他們發現，當小鼠攝入高脂肪飲食數周內，其機體腸道菌群就會發生明顯改變，即有些腸道菌群的水平會下降，有些則會升高；同時，當研究人員對小鼠胃腸道、血清和肝臟所產生的代謝產物目錄進行研究后，他們發現，相比低脂肪飲食的小鼠而言，在高脂肪飲食的小鼠中，某些代謝產物似乎和腸道菌群的改變直接相關，其中在高脂肪飲食的小鼠中有三種關鍵的代謝產物出現了缺失的狀況，即色氨（TA）、吲哚-3-乙酸鹽（I3A）和黃尿酸。

　　Kyongbum Lee博士說道，這或許對于肝臟而言就是一個壞消息，在這三種代謝產物中，色氨和吲哚-3-乙酸鹽能以多種方法來減緩炎癥對機體的有害效應，而這些代謝產物的缺失或許就會加速宿主機體炎癥的惡化進展。色氨和吲哚-3-乙酸鹽的部分效應還包括減少宿主機體中炎癥誘導分子的水平（細胞因子），類似于腫瘤壞死因子α、白介素-1-β和單核細胞趨化蛋白。色氨還能扮演巨噬細胞的引誘劑，開啟細胞因子的產生，所有這些炎性因子都會通過血清和肝臟中積累的游離脂肪酸而誘發，這也是非酒精性脂肪肝的標志以及不健康高脂肪飲食的后果。