升級換代晚期非小細胞肺癌一線治療將進入免疫治療時代

　　 在剛剛結束的第54屆美國臨床腫瘤年會上，多個關于帕博利珠單抗（PD-1免疫檢查點抑制劑）治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床研究相繼公布結果，在單藥治療鱗狀和非鱗狀非小細胞肺癌(KEYNOTE-042)，以及聯合化療治療鱗狀非小細胞肺癌（KEYNOTE-407)上，帕博利珠單抗相比于標準化療方案，都展示了強大的優勢。

　　上海市胸科醫院肺內科主任醫師，首席專家廖美琳教授認為，這些研究為PD-1免疫檢查點抑制劑作為晚期非小細胞肺癌的一線治療帶來了強有力的循證醫學數據支持，晚期非小細胞肺癌的一線治療有望全面進入免疫治療時代。

廖美琳 教授

　　我國每年新發肺癌病人約七十萬，其中約85%屬于非小細胞肺癌，在這些人群中，30%-40%的患者有EGFR/ALK驅動基因突變。

　　據廖美琳教授介紹，這些患者通過小分子腫瘤靶向藥物治療已經可以獲得巨大的無疾病進展生存獲益(PFS)，但是60%-70%無EGFR/ALK驅動基因突變的非小細胞肺癌病人只能通過放療和/或化療治療來控制疾病進展；然而，放療和化療能帶來的總生存獲益相當有限，因此，對這批患者的治療存在巨大的未被滿足需求。

　　PD-1抑制劑有望成為NSCLC治療的“一哥”

　　KEYNOTE-042的研究結果在美國臨床腫瘤學年會（ASCO)的全體大會上公布。這項關鍵的三期臨床研究旨在評估腫瘤免疫檢查點PD-1抑制劑帕博利珠單抗作為單藥一線治療局部晚期或轉移性無EGFR/ALK驅動基因突變的非小細胞肺癌（NSCLC）的相關療效。結果顯示：

　　帕博利珠單抗相比鉑類藥物化療（卡鉑+紫杉醇或卡鉑+培美曲塞）可顯著延長PD-L1表達陽性（TPS≥1%）患者的總生存期（OS）。

　　 其中，TPS≥50%的人群的死亡風險降低了31% (HR=0.69 [95% CI, 0.56-0.85]； p=0.0003)

　　 TPS≥20%的人群的死亡風險降低了23%(HR=0.77 [95% CI, 0.64-0.92]； p=0.0020)

　　 所有TPS≥1%的人群的死亡風險降低了19%(HR=0.81 [95% CI, 0.71-0.93]； p=0.0018)。

　　廖美琳教授指出，改善患者的總生存時間是晚期肺癌治療的最終目標。KEYNOTE-042是迄今為止首個以OS為主要終點的單藥一線治療非小細胞肺癌的PD-1免疫檢查點抑制劑的研究，且在PD-L1表達陽性（TPS≥1%）及較高表達（TPS≥50%或≥20%）的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者(無論是鱗癌還是非鱗癌）中證明顯著生存獲益。

　　因此，KEYNOTE-042研究結果為免疫治療作為晚期非小細胞肺癌的一線首選治療帶來了強有力的循證醫學醫學證據，晚期非小細胞肺癌的一線治療也將因此而“升級換代”。

　　2016年美國FDA基于KEYNOTE-024研究批準帕博利珠單抗用于治療PD-L1高表達(TPS≥50%)的初治晚期非小細胞肺癌患者，無論是鱗癌還是非鱗癌。

　　據廖美琳教授介紹，PD-L1高表達(TPS≥50%)大約占據所有野生型（未突變）EGFR/ALK非小細胞肺癌患者總人群的三分之一。

　　KEYNOTE-042的研究結果顯示PD-L1表達≥1%的人群也能從帕博利珠單的單藥治療中獲得生存獲益，意味著能從免疫治療中獲益的人群又增加一倍。廖美琳教授認為，這對于非小細胞肺癌的一線治療又是一個里程碑式的進展。

　　二

　　免疫聯合化療讓更多患者“雨露均沾”

　　KEYNOTE-407的第二次中期研究結果也在美國臨床腫瘤學年會（ASCO)公布。這項關鍵的三期臨床研究旨在評估腫瘤免疫檢查點PD-1抑制劑帕博利珠單抗聯合化療一線治療晚期轉移性鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）相關療效。中期結果顯示：

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　　與單純化療（卡鉑+紫杉醇或卡鉑+白蛋白紫杉醇）相比，帕博利珠單抗聯合化療顯著延長患者的總生存期（OS）。相比單純化療組，死亡風險降低36%（HR=0.64 [95% CI, 0.49-0.85]； p=0.0008）

　　2

　　無論PD-L1表達的情況下，與單純化療（卡鉑+紫杉醇或卡鉑+白蛋白紫杉醇）相比，帕博利珠單抗聯合化療顯著延長患者的總生存期（OS）：

　　 在PD-L1表達陰性的人群中，死亡風險降低39%（HR=0.61 [95% CI, 0.38-0.98]）

　　 在腫瘤細胞表達PD-L1的比例（TPS）在1-49%的人群中，死亡風險降低43%（HR=0.57 [95% CI, 0.36-0.90]）

　　 在TPS≥50%的人群中，死亡風險降低36% （HR=0.64 [95% CI, 0.37-1.10]）

　　3

　　與單純化療（卡鉑+紫杉醇或卡鉑+白蛋白紫杉醇）相比，帕博利珠單抗聯合化療可顯著延長患者的無疾病進展生存期（PFS）。相比于單純的化療方案，降低了疾病進展或死亡風險近50%（HR=0.56 [95% CI, 0.45-0.70]； p<0.0001）

　　4

　　帕博利珠單抗聯合化療治療的安全性與之前在針對轉移性非小細胞肺癌患者的帕博利珠單抗聯合化療的臨床研究中觀察到的結果一致

　　 3-5級治療相關的不良反應在默沙東PD-1抑制劑聯合卡鉑+紫杉醇或白蛋白紫杉醇治療組的發生率為69.8 %, 相比于單純化療組的68.2%

　　廖美琳教授認為，KEYNOTE-407研究結果對于治療鱗癌非小細胞肺癌是一個重大的利好消息，因為目前治療這部分病人多僅限于化療方案，但療效有限，而且一旦失效沒有進一步更好的治療方案。

　　同濟大學醫學院腫瘤研究所所長，上海市肺科醫院腫瘤科主任周彩存教授指出，PD-1免疫檢查點抑制劑聯合化療具有協同作用機理，KEYNOTE-407研究驗證了免疫檢查點抑制劑聯合化療可以進一步提升免疫檢查點抑制劑的療效。

　　周彩存 教授

　　今年4月，美國癌癥研究協會年會（AACR） 會議公布KEYNOTE-189結果顯示，無論PD-L1表達如何，帕博利珠單抗聯合培美曲塞及鉑類化療的一線治療方案有效降低晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者死亡風險。

　　 與單用化療相比，帕博利珠單抗與培美曲塞及鉑類化療聯用，顯著改善患者的總生存期（OS），并將死亡風險降低51%

　　 與單用化療相比，采用帕博利珠單抗與培美曲塞及鉑類化療聯用，同樣能顯著改善患者的無進展生存期（PFS），帕博利珠單抗聯合療法組患者的疾病進展或死亡風險降低48%

　　 帕博利珠單抗與培美曲塞及鉑類化療聯用組中，患者的總緩解率（ORR）是單用化療組的兩倍以上

　　周彩存教授指出, 從KEYNOTE-024到KEYNOTE-042研究，適合PD-1抑制劑一線治療的非小細胞肺癌人群增加了一倍，但對于PD-L1檢測陰性的患者，沒有證據證明單藥一線治療可以為患者帶來生存獲益。

　　而KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究結果則證明，針對鱗癌和非鱗癌非小細胞肺癌患者，即使PD-L1檢測陰性，或者沒有條件檢測PD-L1, PD-1檢查點抑制劑聯合化療能讓這批人群獲得顯著生存獲益。

　　這標志著所有的，目前還只能通過放療和/或化療治療來控制疾病進展的無EGFR/ALK驅動基因突變的非小細胞肺癌病人，現在都可以從免疫治療中獲得巨大的生存改善，這對于非小細胞肺癌的一線治療，又是一個里程碑式的進展。

　　廖美琳教授和周彩存教授都認為，本次ASCO公布的數據表明，無論鱗癌還是非鱗癌，無論PD-L1表達陽性還是陰性，無論PD-L1表達高低，晚期非小細胞肺癌的一線治療有望全面“升級換代”，進入免疫治療時代。