激光粒度儀在制藥研究及產業化中的分析應用

藥物劑型是藥物存在和給入機體的形式。藥物制劑技術的優劣標志著一個國家醫藥和醫療科學水平的高低。這項技術的研究和應用在醫療衛生實踐和工業實踐中占據 著極其重要的地位，起著推動醫、藥科學向前發展的作用。近年來，由于藥物新制劑已經成為了醫藥產業的增長點，全世界新釋藥系統銷售額穩步增長，約占整個醫 藥市場的10％以上。治療新觀念促進了新釋藥系統的開發，新技術推動了新制劑產品上市。激光粒度分析儀在藥物制劑研究和生產中所發揮的作用越來越大，受到 藥物制劑研究和生產工藝中質量鑒控的工程技術人員、藥品檢驗人員的重視。以下是微粒激光檢測技術在新制劑科研和生產上應用的討論。 

一、微囊方面：  
微型包囊技術是當今世界發展迅速、用途廣泛而又比較成熟的一種技術。制備微膠囊的過程稱為微膠囊化 （microencapsulation），它是將固體、液體或氣體包裹在一個微小的膠囊中。微囊的粒子大小，因制備工藝及用途不同而不同，理論上可以制 成0.1～1000nm的微囊，從而有微米微囊和納米級納米囊之分。微囊的制備有物理化學法、物理機械法和化學法三類。其中物理化學法中相分離工藝現已成 為藥物微囊化的主要工藝之一，該工藝仍涉及一些質量問題未能作定量的研究并難于準確評價，如普遍存在的微囊粘連、聚集問題。相似的工藝得到的產品在粒徑范 圍及釋放數據方面有著很大的差異。用LS激光微粒測定方法，可以比較直觀地觀察到樣品的微粒大小及其分布，分布得越集中，表示越均勻（圖）。通過這一檢測 可發現工藝過程是否合理，并且控制得是否嚴謹。微囊化反應敏感程度是否合適，條件的微小變化會引起明顯效果差異的情況下達到可控。例如，以明膠為囊材的工 藝流程。  
囊心物　　囊材  
＼／  
 ↓  
混懸液（或乳狀液）  
 ↓  
 凝聚囊  
激光微粒檢測點→　↓稀釋液  
↓　沉降囊  
└--→ ↓  
 固化囊  
 ↓  
微囊→制劑  
所用稀釋液濃度過高或過低，可使凝聚囊粘連成團或溶解。 

二、微球  
微球（microspheres）是指藥物分散或被吸附在高分子聚合物基質中而形成的微粒分散體系。藥物可溶解或分散在高分子材料基層中，形 成基層型微小球狀實體的固體骨架物。其微粒大小一般在1～300μm，甚至更大。另外，將固體藥物或液體藥物作囊心物包裹而成藥庫型微小膠囊，稱微囊。兩 者沒有嚴格區分。微球粒徑大小不一（0.01～700μm），檢測方法除顯微鏡法、電子顯微鏡法之外，就是激光粒度測定法和庫爾特計數儀法。激光粒度分析 是比前兩種方法所反映的面更廣泛。顯微鏡局限于視野之內，電鏡所觀察到的范圍更小，只能較為精細地觀察到粒子的形態。從制劑研究和生產的角度出發，激光粒 度分析和庫爾特計算法更能指導工藝，反映質量。  


三、粉霧劑（powderinhalation）  
粉霧劑是一種或一種以上的藥物，經特殊的給藥裝置給藥后以干粉形式進入呼吸道，發揮全身或局部作用的一種給藥系統，具有靶向、高效、速效、毒 副作用小等特點。根據給用藥部位的不同，可分為經鼻用粉霧劑和經口腔用（肺吸入）粉霧劑。粉霧劑的特點有：①無胃腸道降解作用；②無肝臟首過效應；③藥物 吸收迅速，給藥后起效快；④大分子藥物的生物利用度可以通過吸收促進劑或其他方法的應用來提高；⑤小分子藥物尤其適用于呼吸道直接吸入或噴入給藥；⑥藥物 吸收后直接進入循環，達到全身治療的目的；⑦可用于胃腸道難以吸收的水溶性大的藥物；⑧患者順應性好，特別適用于原需進行長期注射治療的病人；⑨起局部作 用的藥物，給藥劑量明顯降低，毒副作用少。不同的給藥部位對微粒大小的要求不同，如肺吸入粉霧劑要求主藥粒徑應小于5μm，而鼻用粉霧劑粒徑則應為 30～150μm。粉霧劑的質量研究是粒子質量檢查。主要檢查粒徑分布，粒子的形態，測定這些項目，用LS激光粒度分析儀是比較適合。 

四、脂質體的粒徑和分布  
脂質體粒徑大小和分布均勻程度與其包封率和穩定性有關，直接影響脂質體在機體組織的行為和處置。脂質體的粒徑小于100nm，在血循環的時間 較長，若脂質體的粒徑大于200nm，則脂質體很容易被巨嗜細胞作為外來異物而吞噬，脂質體在體內的循環時間很短。影響脂質體粒徑和分布的因素很多，可以 這樣認為，凡影響脂質體聚結穩定的因素，都關系到脂質體的粒徑和分布。脂質體的檢驗，用激光粒度分析法能快速簡單地顯示出脂質體的粒徑，可測出平均粒徑、 中位粒徑，分布圖可以判斷出粒子是否均勻和穩定。 

五、脂質體眼科用藥系統  
脂質體作為眼部給藥系統，其組成材料為磷脂雙分子層膜，類似于生物膜，易與生物融合，促進藥物對生物膜的穿透性，故藥物外用滴眼的跨角膜轉運效率較高；通過選擇不同的制備方法，制成脂質體粒徑為0.02～5μm之間，滴入眼部無異物感，不影響眼睛的正常生理功能。  
脂質體眼科用給藥系統的制備與一般的脂質體相似。質量控制—運用激光粒度分析儀應在均質之后取樣分析。 

六、新型乳劑穩定性  
乳劑是兩種互不相混溶的液體借助表面活性劑的乳化作用，使一種液體分散在另一種液體中形成不均勻的微米或納米分散系統。在這一范圍內對乳劑作 微觀檢查，應用激光粒度分析儀是可以測定乳劑微粒子的大小及其分布。可以通過116個分析通道分析出每一個粒子直徑區間中粒子的大小及個數；可以通過粒子 分布圖觀察粒子總體分布和均勻度；也可以通過對分布圖統計表收集常用的技術參數。 

七、納米粒  
一般認為納米粒的粒徑大小界定在1～1000nm范圍內。已研究的納米粒包括聚合物納米與納米球、藥質體、脂質納米粒、納米乳和聚合物膠囊。  
例如：油相用液狀石蠟可制得納米球平均粒徑820nm  
棉子油制得納米球平均粒徑560nm等。  

隨著藥物制劑技術的迅速發展，新制劑逐步從實驗室向醫藥生產企業進行產業化轉移。激光粒度分析在工藝控制和藥品質量控制中的應用也顯得越來越重要。了解和掌握激光粒度分析方法迎接醫藥制劑新時代，將會使我們從中受益。