惡魔的獠牙：科學家揭示沙利度胺的致畸原理

沙利度胺分子

　　60年前的“災難”

　　沙利度胺問世于上世紀五十年代，曾被用作緩解孕婦妊娠嘔吐的藥物，商品名為“反應停”，因其療效極佳，上市后立刻風靡多國。

　　但很快，人們發現，各地出現了許多奇怪的畸形新生兒案例，這些畸形嬰兒沒有臂和腿，手和腳直接連在身體上，很像海豹的肢體，故被稱為"海豹肢畸形兒"。進一步的研究發現，“海豹兒”的產生與孕婦們服用“反應停”有關！

　　雖然“反應停”很快被禁止生產銷售，但是仍然在全球數十個國家造成了1萬余名畸形嬰兒，并伴有很多流產、難產和死胎的報道，給許多幸福美滿的家庭帶來了可怕的災難。

　　值得一提的是，當時美國FDA注意到了“反應停”的潛在風險，沒有批準其在美國上市，從而使美國得以在這場浩劫中幸免。這也造就了FDA的赫赫威名，直到現在，FDA仍然廣受民眾信賴。

　　揭開謎團

　　“反應停事件”已經過去60多年，但該藥對胎兒致畸作用的具體機制仍然不清楚。最近，Dana-Farber癌癥研究所的科學家們通過不懈努力，終于解開了這個困擾了兩代人的謎團。

　　《elife》于2018年8月1日在線發表了這項成果，Dana-Farber癌癥研究所Eric Fischer博士主導的科研團隊在多年的研究基礎之上，發現沙利度胺會促進轉錄因子的降解，其中包括一種叫做SALL4的轉錄因子。

　　SALL4的降解會干擾胎兒的肢體以及其他方面的發育，其結果與沙利度胺導致的胎兒畸形和器官缺陷的狀況一致。

　　醫學文獻報道也支持這些發現：攜帶SALL4基因突變的個體通常出生時缺失拇指，四肢發育不全，眼睛和耳朵缺陷以及患有先天性心臟病。

　　Eric Fischer博士

　　“沙利度胺導致的先天缺陷與具有突變SALL4基因的人的先天缺陷有著驚人的相似。”該論文的通訊作者，Dana-Farber癌癥研究中心的Eric Fischer博士說，“我們認為沙利度胺導致的SALL4降解是20世紀50年代產生的那場悲劇的根本原因。”

　　20世紀80年代，在沙利度胺被發現是一種強大的抗血管生成藥物，能夠抑制腫瘤中血管的生長時，它獲得了第二次生命。因此，它已廣泛用作抗癌藥物，主要適用于治療多發性骨髓瘤。而這項研究結果可能會是這種臭名昭著的藥物一個重要的轉折點，當它的致畸形的原理被揭示之后，我們更容易準確地規避它帶來的危害，并使它造福人類。

　　Fischer博士評論說，了解沙利度胺產生先天缺陷的機制至關重要，因為藥物開發人員會設計、測試和使用與沙利度胺有著相同的結構“支架”的新藥。他認為：“隨著新衍生物的測試，我們將能夠探索它們是否有與沙利度胺相同的潛在破壞性。這些新藥的治療效果基于它們降解特定蛋白質的能力，而我們的發現將有助于藥物開發者區分它們是否可能會降解有益的蛋白質。”