5種基因療法臨床顯優數十種藥物在研

　　基因治療（Gene Therapy）是指將外源基因導入靶細胞，以糾正或補償因基因缺陷或基因表達異常引起的疾病。目前研究已從單基因遺傳病逐步拓展到惡性腫瘤、感染性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、代謝性疾病等重大疾病。根據統計，基因治療用于腫瘤治療的臨床研究占臨床試驗總數的65%左右。相對于傳統腫瘤治療，例如化療、放療、靶向藥物等，腫瘤基因治療具有服用方便，治療時間減少，有機會更好提高患者的生活質量。

圖1 目前全球基因療法臨床試驗適應癥分類

　　中國腫瘤基因治療關鍵事件：

　　1998年，中國第一家基因治療公司深圳賽百諾成立。

　　2003年，CFDA起草了“人類基因治療和產品質量控制要考慮的要點”指南。

　　今又生（Gendicine）和安科瑞（Oncorine）分別在2003和2006年獲得批準用于頭頸癌和鼻咽癌，作為最早期的基因療法，臨床試驗結果也受到爭議。

　　2016年，在華西醫院開啟了全球首個CRISPR/Cas9臨床試驗。

　　雖然很多腫瘤基因治療方法在臨床前研究都有不少進展，但目前只有以下幾個療法在臨床上顯示優勢。

　　溶瘤病毒

　　溶瘤病毒是經過基因改造后可特異性的攻擊和破壞癌細胞，而對正常細胞損傷較小的病毒。 目前臨床研究較多的是腺病毒（研究最多）、單純皰疹病毒、痘病毒、柯薩奇病毒等，也有少數天然的未經改造的溶瘤病毒，比如呼腸孤病毒。Oncorine（安科瑞）2005年在我國得到上市批準，加速了溶瘤病毒在我國的研究。

表1 中國溶瘤病毒臨床試驗

　　還有一些值得關注的從國外引進的處于臨床階段的品種，包括恒瑞在2016年11月以不超過1.02億美元（50萬美元首付款，不超過1.015億美元里程碑款）獲得Oncolys BioPharma研發的溶瘤腺病毒產品Telomelysin（OBP-301）在中國大陸、香港、和澳門特別行政區的開發、生產及商業化的獨家許可權；阿諾醫藥在2017年11月以866萬美元獲得了Oncolytics公司的REOLYSIN?在大中華區（包括中國大陸、香港、澳門、臺灣）、新加坡和韓國的獨家開發及銷售權利。

　　反義寡核苷酸（ASOs）

　　反義寡核苷酸是靶向特定的RNA序列，阻斷RNA的蛋白翻譯或使其降解以阻礙RNA功能。這一技術的優點在于與常規藥物靶向抑制蛋白質相比，其可抑制mRNA表達，會產生更快、更持久的臨床反應。缺點在于穩定性不佳，不能有效的進入目標細胞，對目標序列親和性不高，同時，ASOs不易富集到腫瘤部位，而常常聚集在肝臟、腎臟等組織，帶來嚴重的脫靶毒性。這使得ASOs相對于傳統小分子或生物大分子藥物在腫瘤治療方面優勢不大。通常ASOs平均只能降解抑制80%左右的蛋白，這個比例對于多數驅動致癌基因來說或許不足以抑制腫瘤細胞的生長，或殺死腫瘤細胞。目前的技術通過增加對外切核酸酶和內切核酸酶降解的抵抗力提高穩定性，增加對靶RNA / DNA序列的親和力，通過降低白蛋白結合率來增加體內循環。

　　目前尚未有用于腫瘤治療的反義寡核苷酸藥物上市。

表2 反義寡核苷酸類藥物用于腫瘤臨床在研藥物

　　前藥激活自殺基因治療

　　自殺基因（suicide gene），是指將某些病毒或細菌的基因導入靶細胞中，其表達的酶可催化無毒的藥物前體轉變為細胞毒物質，從而導致攜帶該基因的受體細胞被殺死。例如常用的單純皰疹病毒胸苷激酶/丙氧鳥苷（HSV-tk/GCV）系統，胸苷激酶能將丙氧鳥苷代謝為有細胞毒性的核苷酸，以暫停DNA合成和導致細胞死亡。該療法的優勢在于只攻擊癌細胞，但目前傳送自殺基因至腫瘤細胞技術有限。

表3 部分臨床在研用于腫瘤的自殺基因療法

　　免疫調節腫瘤基因治療

　　免疫調節主要前提是通過激活免疫細胞來攻擊導致疾病的惡性腫瘤細胞來刺激或增強患者的免疫系統。主要分為四類：

　　直接是宿主系統對腫瘤特異性抗原敏感，例如腫瘤疫苗，目前只有 Provenge被FDA批準為前列腺癌治療疫苗；

　　被動性免疫療法，用人源化或嵌合型抗體靶向腫瘤抗原但不激活免疫系統；

　　過繼性免疫療法 ，使用患者自身免疫細胞——T細胞或者樹體細胞體外激活后回輸，以更好的對抗腫瘤抗原，例如CAR-T療法；

　　免疫增強療法，增加共刺激因子或阻斷抑制分子，主要的共刺激因子包括 CD28 和 TNF 受體家族，包括 4-1BB （CD137）， OX40（CD134） 和 CD30等，多數都在TCR 觸發后表達，只有少數如 CD28、CD27在未激活的T細胞也持續表達。

　　基因編輯技術CRISPR/Cas9

　　CRISPR/Cas是細菌和古細菌在長期演化過程中形成的一種適應性免疫防御機制，用來對抗病毒和外源DNA的入侵。其中Cas（CRISPR associated protein）是一種核酸內切酶，在含有與靶標DNA互補序列的向導RNA的指引下識別DNA的特定位點并進行切割，形成雙鏈DNA缺口，隨后細胞借助同源重組或非同源末端連接機制對斷裂的DNA進行修復，從而形成DNA插入或移除的突變，實現基因編輯。目前在腫瘤治療的應用主要是基因編輯T細胞。首個將CRISPR運用于腫瘤治療的臨床運用是四川華西醫院于2016年啟動，按照預期已完成I期臨床試驗。

表5 CRISPR/Cas腫瘤治療臨床試驗