轉移腫瘤驅動致癌基因的變異同質性

　　《科學》雜志發表了一篇哈佛和斯坦福大學科學家有關未經治療轉移腫瘤中驅動基因變異情況的分析（DOI： 10.1126/science. aat7171）。作者從20位實體瘤患者（包括乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、胰腺癌等）提取了115個樣品、包括76個未經治療的轉移腫瘤樣品。結果發現腫瘤患者的轉移腫瘤組織中驅動基因變異情況基本一致、同質性很高。那些在不同腫瘤樣品變異不同的驅動基因根據特征也很可能并無增長優勢。作者根據腫瘤轉移和驅動基因變異動力學建立了一個數學模型解釋這些觀察。這些發現說明轉移腫瘤變異測定并不一定需要多位置取樣、一線治療也可能相對簡單，當然一線療法失敗、腫瘤進展后可能是完全不同的情況。

　　藥源解析

　　腫瘤異質性是治療的核心障礙之一，雖然精準療法有些進展但也增加了腫瘤診斷和治療的復雜性。細胞每次分裂都會產生一定變異，腫瘤細胞分裂更快所以變異更多，腫瘤基因組更不穩定也加快變異。同一病人的不同腫瘤位點、甚至同一腫瘤位點不同腫瘤細胞的變異情況都可能非常不同。今年早期的一個工作發現一位腫瘤患者的一個克隆有40%變異在該患者腫瘤的其它克隆沒有發生，這令腫瘤的精準治療非常困難。

　　但是多數這些變異發生在非驅動基因、多數發生在驅動基因的變異也沒有增長優勢。根據Cancer Genome Atlas現有299種公認腫瘤驅動基因，今天這項研究發現這些未經治療轉移腫瘤組織中平均有4.5個變異驅動基因。有些變異基因在所有樣品中都存在（稱作干線，trunk），有些變異基因只在部分樣品中發現（稱作支線，branch）。這個工作發現的干線變異基因有38%在腫瘤體細胞變異目錄（COSMIC）中至少出現一次，而只有16%的支線變異在此目錄中至少出現一次、與旁觀者變異類似。干線變異占COSMIC目錄中變異基因的0.32%，而支線變異只占0.0016%。這些都說明干線變異基因更經常出現在不同腫瘤中、更可能有增長優勢。另外干線變異基因多是高影響（high impact）變異也說明更可能有功能性后果。

　　作者建立了一個數學模型解釋這些發現，參數包括腫瘤細胞分裂/死亡速度、轉移速率、轉移后獲得新的功能性突變幾率。根據已有數據這個模型預測多數轉移腫瘤都是原發腫瘤原班人馬在新組織的復制，轉移腫瘤都是mini me。即使新的驅動基因變異能夠增加增長優勢從腫瘤的角度看也不值得等待這些變異的出現，如同三個人可以開始斗地主就不會傻等第四個人湊麻將局了。當然也有特例如原發腫瘤的某個新變異克隆轉移速度超快、或原發腫瘤增長速度超慢等。除了這個數學模型其它因素也可解釋轉移腫瘤的同質性，如新組織的TME對驅動基因變異并不友好、原發腫瘤隨著資源緊張而增長減速、原發腫瘤變異基因已經覆蓋主要腫瘤增長生物通路不需新變異幫忙等。

　　這個工作表明至少未經治療的轉移腫瘤武功沒有想象中那么深不可測，雖然山頭很多但大哥都是一個。這令精準治療的準備相對簡單、一次取樣即可，理論上治療也不需多種不同策略、因為賊頭功夫都是一個師傅教的。但是應答并非腫瘤治療的瓶頸，復發是更嚴重的問題。可以想象第一次圍剿之后各個山頭的土匪將異質性大增，令后續治療復雜程度增加、病人康復可能下降。這些腫瘤也當然有一些共同練門，如20%左右的晚期實體瘤要生存就得給PD-1交保護費。發現這樣靶點是現在制藥業最重要的工作之一。