周其林院士就“手性分子合成”發表主旨演講

周其林在作主旨演講

　　攬鏡自照，鏡中人跟隨我們的一顰一笑；雙手相合，左右手彼此互為鏡像。但看似相同的兩個事物，卻無論如何旋轉都不會重疊。手性現象在自然界廣泛存在，大到宇宙星云，小到日常的螺殼。在微觀世界里，有一大類分子存在手性異構體，它們互為映像，但不能重疊，這類分子被稱為手性分子。

　　大多數藥物的活性成分是手性分子，手性分子的兩個鏡像異構體可能具有明顯不同的生物活性，對人體的作用也截然不同。如何實現對手性分子的控制合成，成為擺在科學家面前的一道難題。

　　10月14日，在未來青年論壇上，中國科學院院士、2018年未來科學大獎物質科學獎得主周其林就“手性分子合成”發表主旨演講，解釋了什么是手性分子以及如何合成手性分子。

　　反應停的悲劇

　　人類對手性分子最深刻而慘痛的認知，來自于上世紀50年代的“反應停事件”。

　　1953年，瑞士諾華制藥的前身CIBA藥廠在嘗試開發抗生素時，合成了沙利度胺。令人失望的是，沙利度胺并沒有表現出研發人員期待的抗生素活性，CIBA也放棄了繼續研發。

　　但另外一家藥廠德國格蘭泰藥廠卻并不這么認為，他們買下ZL，投入大量人力物力，研究沙利度胺對中樞神經系統的作用。結果發現該藥物不僅具有催眠鎮靜功效，還能抑制孕婦包括晨吐、惡心等妊娠反應。

　　于是在1957年10月1日，沙利度胺以“反應停”的名字正式投放歐洲市場，在宣傳中被形容為“沒有任何副作用的抗妊娠反應藥物”，乃至“孕婦的理想選擇”。在宣傳戰的攻勢下，反應停很快風靡歐洲，在日本、大洋洲等地也極為暢銷。

　　美國市場對反應停也充滿期待。不僅是代理商，還有很多經歷嚴重孕吐反應的婦女。然而美國食品藥品監督管理局（FDA）的弗朗西斯·凱爾西卻堅定地駁回了這份申請，她認為沙利度胺在動物實驗中獲得的毒理學數據并不可靠，堅持要求制藥公司必須提供更多實驗報告，特別是該藥對神經系統有何副作用的研究報告。

　　面對大名鼎鼎的格蘭泰藥廠，面對20多個國家的大量好評，面對代理商施壓，甚至面對婦女界的壓力，凱爾西都不為所動。雙方一直僵持到1961年、反應停上市4年之后，澳大利亞的麥克布里德醫生發現自己經手的3名海豹肢畸形兒病因都與母親懷孕期間服用反應停有關，他將這個觀點發表在《柳葉刀》雜志。消息一出，世界嘩然，各國開始強制下架反應停。但不幸的是，已經有將近2萬名海豹肢患兒出生了，其中有4000名嬰兒不到一歲就夭折了。

　　當時全世界僅有中國與美國幸免于難。麥克布里德是世界的英雄，弗朗西斯·凱爾西則成為美國的英雄。

　　手性分子合成

　　導致反應停悲劇的原因正是對手性分子缺少認識。2010年3月，東京工業大學綜合研究所的Takumi Ito等對沙利度胺（反應停）的致畸分子機制的研究論文發表在《科學》上，指出了沙利度胺的致畸機制。

　　論文指出，人體存在CRBN和DDB1兩種多肽，能產生與四肢發育相關的信號分子。沙利度胺會與其直接或間接地結合，該蛋白因此失去了作用，導致四肢發育畸形。研究人員還以雞和斑馬魚為模型，進行體內實驗。結果顯示，斑馬魚胸鰭和聽囊發育異常，同時與四肢發育相關的信號分子表達顯著下降。

　　沙利度胺是典型的手性藥物，其右旋異構體具有鎮靜作用，而左旋異構體正是引發致畸性的罪魁禍首。也就是說，藥物中有大約50%是“雜質”，就是這些雜質最終釀成了世界性的悲劇。

　　周其林指出，現在全世界都對手性藥非常重視，在“反應停事件”之后的手性藥物分子，必須進行嚴格的分離。“左旋異構體有藥效就做左旋異構體，右旋異構體有效就做右旋異構體。”“手性藥物近年來維持著高速增長。”周其林介紹說，“2015年是4000億美元的市場，現在每年都有10%左右的增長，包括很多人吃的降血脂藥立普妥，以及抗癌藥紫杉醇。”

　　為了得到具有特定手性的分子，在藥物的生產過程中，可以先通過普通方法合成左右手性混合的初級產品，然后進行手性拆分。但這種方法浪費嚴重，直接通過不對稱催化獲得特定手性的分子的方法更加可行。

　　要進一步提高手性分子合成的效率，就要找到更加高效的手性催化劑，這正是周其林團隊從事的研究方向之一。他們發現了一類全新的手性螺環催化劑，對多種合成反應都有很高的催化效率和選擇性，提高了合成分子的效率。

　　周氏催化劑

　　作為不對稱催化的關鍵，手性催化劑決定了反應的效率和選擇性。雖然已出現了許多手性催化劑，但真正對多種反應都有效、能夠稱得上“優勢手性催化劑”的仍然是鳳毛麟角。

　　經過十余年的潛心研究，他帶領團隊設計發展了一類全新的手性螺環配體骨架結構，從這類骨架結構出發，合成了系列手性螺環配體和催化劑，共計數百個。手性螺環催化劑對多種合成反應都有很高的催化效率和選擇性，成為名副其實的“優勢手性催化劑”。在酮化合物的不對稱氫化中，手性螺環銥催化劑給出了高達450萬的轉化數，是目前“最高效的分子催化劑”；在雜原子—氫鍵插入反應中，手性螺環銅和鐵催化劑“打破半個多世紀的沉寂”，實現了這類重要反應的高對映選擇性轉化。

　　這些催化劑被國內外同行稱為“周氏催化劑”，成為合成化學中一個不可或缺的工具，被全球許多研究組借鑒使用，還被多家制藥公司用于手性藥物的生產。

　　談及能夠取得如此成績的秘訣，周其林表示唯有“堅持”二字，“有些人沒有能夠堅持，中途放棄或者換了一個研究方向，但我們堅持了下來，直到最后合成出非常高效的催化劑”。此外，還要享受創造的過程，而不是僅僅盯著結果，“在受好奇心驅使的探索未知的過程中，其樂無窮，所以要學會享受它，這是我這么多年來最大的感受”。