傳奇抑癌基因P53：左手抗癌！右手致癌！

　　抑癌基因P53的發現，還要從巴西的癌癥詛咒說起！

　　一位身材矮小，臉色紅潤，身材強壯的60多歲男子Pedro Gomez，他正告訴癌癥遺傳學家Maria Isabel Achatz：手指上有一個小腫塊。Achatz在他身邊，身體微微向前傾斜，耐心地檢查他耳后的另一個微小病灶。

　　Gomez是Achatz在巴西圣保羅AC Camargo癌癥中心的“常客”之一，癌癥如同魔咒，從出生起就與他如影隨形，他的家人也是如此。

　　這并不是唯一被死亡陰影籠罩的家庭，這種可怕的“詛咒”折磨著巴西數十萬人。Gomez和其他巴西人的共同點是他們的DNA發生了突變，一種名叫p53的基因突變讓他們在癌癥面前變得無能為力。

　　時至今日，p53已成為癌癥中異常活躍的“明星基因”，它一度是分子生物學史上最受歡迎的研究領域。該基因于1979年由David Lane在倫敦帝國癌癥研究基金會上發現，它是一種腫瘤抑制因子，工作職責便是保護我們免受癌癥的侵害，所以也稱“抑癌基因”。

　　David Lane將p53形象地定義為'基因組的守護者'。在人的一生中將經歷大約10,000萬億個細胞分裂。大多數情況下，這種p53的突變在個體細胞或組織中自發出現，在所有惡性腫瘤中，50%以上會出現p53的突變。但悲催的是，有些人出生時身體的每個細胞都有突變的p53，這也讓他命中注定極易患癌，也就是說p53在有些情況下會突變成魔！誘發癌癥！

　　命中注定的轉折點

　　本文的主人公Achatz在年輕時就離開了她在里約的家，到巴黎學習藝術。但是，在與同學一起去印度訪問克什米爾邊境的一個麻風病殖民地時，她遇到了命中的貴人特蕾莎修女，特蕾莎修女的無私與大愛影響了她的一生。這促使她回到巴西后學習醫學，并最終選擇專攻遺傳學。

　　Achatz在診所的第一批患者中，有許多人從童年時期起就已經多次患癌。他們罹患的便是典型的Li-Fraumeni綜合征，這是癌癥的一個分類病癥，主要是一個抑癌基因p53的缺失，引起家族性各種不同癌癥的發生，而Achatz患者的親人中也尋覓到了癌癥的蹤跡。

　　Hainaut掌管著醫學文獻中記錄的p53基因中所有不同突變的數據庫以及與每種突變相關的癌癥類型。他說服這位年輕的醫生帶著巴西患者的血液樣本返回法國，并與他一起確定他們的p53基因究竟出了什么問題。最終他們發現所有具有這種獨特突變的患者都攜帶完全相同的基因拷貝。

　　Prolla和Hainaut測試了在Porto Alegre診所參加預防性乳房檢查計劃的大量健康女性的血液樣本，最終發現，300名患者中有近1/3有p53基因缺陷。隨即附近巴拉那州近20萬名新生兒的篩查項目也證實了這一結論，那里的醫生們發現小孩的腎上腺癌發病率特別高，而這也與p53突變脫不了關系。

　　如果成千上萬的人有相同的基因突變，那不是巧合。必須有一個源頭，一個患Li-Fraumeni綜合癥的人將他的突變基因傳遞給后代。但我們不知道他的名字，他可能是來自歐洲的移民。有人猜想，也許P53沿著早期探險家，定居者和軍人從沿海開往內陸的路線傳播，而有p53突變的人患癌癥的終生風險約為90％。

　　p53如何在人體發揮作用？

　　AC Camargo癌癥中心位于圣保羅一個破敗的街區，狹窄的街道，小型的商店。而在現代化實驗室中，儲存了該地區最大的腫瘤樣本集合，通過精心標記并存放在櫥柜中。

　　通過研究這些腫瘤樣本，Achatz和她的同事正試圖了解p53如何在人而不是實驗室培養皿或小鼠中發揮作用，以及當基因停止正常運作時癌癥是如何發展的。例如，Achatz的一名女性患者在18歲時患上了14種不同的腫瘤。從許多這些腫瘤中取樣，現在研究人員可以檢查癌組織的DNA與女性正常細胞的DNA之間的差異。

　　與此同時，Achatz的同事Fernanda Fortes想知道為什么有巴西p53突變的兒童患腎上腺癌的風險至少比一般人群高十倍。但并非所有有這種突變的兒童都會患上這種癌癥，Fortes希望通過這些孩子的組織樣本為她指點迷津。她已經知道腫瘤細胞的酸度高于正常水平，而這種較高的酸度究竟是惡性腫瘤的因還是果她就不得而知了！

　　p53參與新陳代謝在癌癥中的作用

　　p53甚至參與了新陳代謝在癌癥中的作用。20世紀20年代，德國生物學家和醫生Otto Warburg便注意到癌細胞以高速消耗葡萄糖。他發現，雖然大多數正常細胞分解葡萄糖并將其產物分流到線粒體 （細胞的發電站 ），腫瘤細胞部分抑制線粒體的活動并使用大部分葡萄糖創建新單元。這個代謝過程被稱為有氧糖酵解，它所需要的葡萄糖幾乎是線粒體呼吸的20倍，以產生細胞所需的能量，滿足癌細胞對葡萄糖的貪婪食欲。

　　Warburg在1956年的一篇論文中表示這種另類的新陳代謝是癌癥的原因，但他的理論很快被分子生物學革命所掩蓋，他們說，Warburg效應是細胞惡性轉化的結果，而不是驅動力。但現在有證據表明，新陳代謝確實在腫瘤發展中發揮了積極的作用。Hainaut最近對p53的研究表明，代謝因素“對癌癥的生物學至關重要。”

　　自20世紀90年代以來，已經出現了關于p53參與新陳代謝的線索，但是如何使該基因作為腫瘤抑制因子尚未明確。然而，在2005年，美國國立衛生研究院的科學家比較了正常小鼠和p53基因被刪除的小鼠的耐力。將小鼠放入一桶水中，那些刪除p53的小鼠很難產生足夠的能量來維持漂浮。那么，這中間究竟發生了什么？

　　在她在格拉斯哥Beatson研究所的實驗室，Karen Vousden和她的研究人員發現，在過程中，p53在幕后扮演著微妙的角色。它不只是觀察和伺機殺死潛在的危險細胞，而是實際上幫助細胞逃避可能引發其抗腫瘤反應的事物。

　　在通常情況下，它對細胞分裂起著減慢或監視的作用。作為人體的“保護傘"，它有著自己獨特的判斷力，會判斷DNA變異的程度。如果變異較小，它就敦促細胞進行自我修復，若DNA變異較大，它就使細胞不再分裂或召喚死亡小隊，誘導細胞凋亡。

　　Vousden解釋說，p53通過幫助細胞應對燃料供應波動來調節新陳代謝。“你不一定要殺死暫時沒有足夠葡萄糖的細胞。因此，在這些情況下，p53很有助于細胞存活，它通過讓細胞重新組織其新陳代謝來實現這一目標。"

　　作為新陳代謝的基本調節因子，p53可幫助細胞抵抗Warburg效應（大多數腫瘤細胞通過產能率相對較低糖酵解作用為自身供能，惡性腫瘤細胞通常的糖酵解率比他們的正常組織高達200倍。），它還有助于清除自由基，通過限制這些顆粒對DNA的損害來促進細胞的存活。但是如果腫瘤抑制因子不起作用，有害的自由基就會增殖，突變的細胞可以自由地劫持代謝機制并轉向糖酵解，這極大地提高了它們的復制能力。

　　Vousden指出：對癌癥代謝異常的這一系列研究患者前景。例如，如果我們能夠針對代謝性疾病已經存在的藥物并將其重新用作癌癥的新療法，這樣不需要為了安全而進行臨床試驗，因為這些藥物已經在數百萬人中使用多年了。”

　　世界各地的許多實驗室，包括她自己和法國的Hainaut's，已經開始探索二甲雙胍這種用于葡萄糖代謝不良的藥物。糖尿病患者通常患癌癥的風險增加，但長期使用二甲雙胍的患者癌癥風險低于非糖尿病患者。實驗室表明它可毒殺癌細胞。

　　Hainaut表示：“二甲雙胍可以輕而易舉地引入癌癥治療，因為它已經長期在藥品市場上雄踞一方，它安全且易于管理。”目前二甲雙胍已經在實驗室之外的許多中心進行了臨床試驗。