研究發現千年前四株菌導致中國今天結核病疫情

　　復旦大學基礎醫學院高謙教授帶領柳清云博士后，與中國疾病預防控制中心結核病控制中心趙雁林副主任以及美國威斯康星大學麥迪遜分校Caitlin S. Pepperell教授等合作，對中國31個省76個研究現場來源的4578株結核菌株進行基因分型和測序，并整合51個國家地區的15591株結核菌基因組數據進行遺傳分析，發現造成中國今天結核病疫情病高負擔的根源是千年前的4個“祖先菌株”，并非是近幾十年人口數量增長、城鎮化比例增加和人群流動增加等因素所致，此“歷史遺留”問題早在數百年前就已形成。相關研究成果近日在線發表于國際期刊《自然-生態學與進化》。

　　據悉，結核病是由結核分枝桿菌感染引起的傳染病，感染人類至少有6000年的歷史。目前結核病仍以每年1040萬的新發病例位居全球傳染病之首。全球的結核病負擔并非均勻分布， 9%的國家（30個結核病高負擔國家）承載了全球近87%的結核病負擔。“這些國家的結核病高疫情是如何產生的？中國作為結核病第三高負擔國家，歷史上為什么從未有過明顯的結核病爆發記載？結核病何時傳播到中國？何時開始大規模流行？”一直是困擾醫學界長期未解決的科學問題。

　　高謙團隊研究發現，盡管中國流行的結核菌數量龐大，但99%的菌株都只是4個“祖先菌株”的后代。這4個祖先菌株在1000年前左右就傳入中國，從12世紀開始大規模擴張，在18世紀末達到流行巔峰，并在上世紀中葉抗生素使用后發生群體縮減。該結果表明，中國的結核病高負擔確是早在數百年前就已形成的“歷史遺留”問題。這4個祖先菌株分別對應結核菌的L2.2、L4.5、L4.4和L4.2四個亞型。同時研究發現，這4個亞型均起源于中國南方(主要是廣東、廣西地區)，其中，L4.5、L4.4和L4.2三個亞型很可能是通過宋朝時期的海上絲綢之路傳入中國。這些亞型在中國擴張之后，又通過多種路徑傳播到世界各地，如L4.5亞型在14至17世紀通過陸上的絲綢之路經過新疆傳播至歐洲，并在歐洲發生了新一輪的擴張。

　　研究人員進一步研究發現，不同結核菌亞型之間存在激烈競爭。由于不同亞型的結核菌在傳播能力上可能存在差異，傳播能力越強的菌株，在群體中所占的比例就會越高。約在16世紀初，L2.2亞型內部遺傳分化產生了L2.3亞型；L2.3亞型菌株的傳播能力比其他亞型高將近4倍，表現出“后來居上”的流行趨勢，以至于中國現今60%的結核病都是該亞型菌株所致。該發現提示“控制優勢菌株的傳播”有助于降低結核病疫情。

　　研究還發現，結核菌群體表現出長期的遺傳延續性。伴隨全球化進程的人群流動，至少還有其他十多個結核菌亞型也曾傳入中國，但這些“外來菌株”并沒有在中國成功地流行起來(總占比小于1%)，表明“外來菌株”在與“本土菌株”競爭中處于劣勢地位。由于“本土菌株”的流行優勢，中國的結核菌群體表現出長期的“遺傳延續性”。通過基因分型區分出本土菌株與外來菌株，對于監測不同亞型菌株的流行趨勢以及結核病的疫情防控尤其具有重要意義。

　　高謙表示，該研究首次系統全面地刻畫了中國流行菌株的群體遺傳結構以及不同亞型的流行比例，區分出本土菌株與外來菌株，對監測不同亞型菌株的流行趨勢以及制定防疫策略、結核病的疫情防控具有重要意義。