中大學者連發Oncogene，Gut文章發現癌癥作用新機制

　　中山大學附屬腫瘤醫院腫瘤研究所徐瑞華教授長期從事消化道腫瘤個體化治療及抗癌藥物研究，今年下半年其研究組接連在Oncogene，Gut上發文，分別報道了結直腸癌抵抗失巢凋亡的新機制，以及液體活檢追蹤HER2陽性晚期胃癌耐藥性的新發現。

　　失巢凋亡是由于細胞與細胞外基質和其他細胞失去接觸而誘導的一種特殊的程序化細胞死亡形式，在機體發育、組織自身平衡、疾病發生和腫瘤轉移等方面起重要作用。

　　FAO也稱為β-氧化，是脂肪酸分解產生乙酰輔酶A的過程，同時生成ATP，NADPH，MADH和FADH2。肉毒堿棕櫚酰轉移酶1A（CPT1A）定位在線粒體膜上，是FAO中最主要的限速酶。

　　之前的研究報道，CPT1A與多種腫瘤進程相關。考慮到FAO參與了非粘附腫瘤細胞的代謝過程，徐瑞華教授研究組猜測CPT1A在腫瘤細胞能量代謝調節和轉移抑制中會是好的靶標。

　　因此研究人員分析了超低粘附生長的及正常貼壁生長的HCT15和HCT116兩種細胞中代謝相關基因的表達，從中發現脂肪酸氧化途徑會在脫離群體的結直腸癌細胞中發生激活。參與脂肪酸氧化的多個基因，特別是限速酶CPT1A，會在懸浮生長的結直腸癌細胞中發生上調。結直腸癌細胞中CPT1A能夠介導對活性氧簇（ROS）的清除，這一機制對于細胞抵抗失巢凋亡非常重要。

　　同時研究人員發現CPT1A敲低的CRC細胞中，無法維持NADPH/NADP+和GSH/GSSG的平衡，導致很高的活性氧水平。所以CTP1A誘導的FAO通過促進活性氧清除是抑制失巢凋亡的主要因素。在結直腸癌臨床組織樣本中，研究人員也觀察到CPT1A在轉移灶中的表達高于原發灶。

　　另外，這一研究組還以“Liquid biopsies to track trastuzumab resistance in metastatic HER2-positive gastric cancer”為題，針對HER2陽性晚期胃癌的曲妥珠單抗耐藥問題進行了研究。

　　他們通過應用基于416個腫瘤相關基因的靶向測序技術，對78例胃癌患者的配對組織和血漿ctDNA樣本進行深度靶向測序，探索并確證了基于液體活檢技術監測曲妥珠單抗耐藥的技術可行性。在此基礎上，通過對24例HER2陽性轉移性胃癌患者接受曲妥珠單抗聯合化療治療期間進行動態監測，闡述了耐藥的分子機理。

　　研究人員發現基于血漿ctDNA靶向深度測序的液體活檢技術對HER2陽性的檢測與傳統的組織樣本FISH檢測結果高度一致，且液體活檢技術對HER2基因拷貝數的動態監測比傳統的腫瘤標志物癌胚抗原能更好地預測腫瘤退縮或進展，表明液體活檢技術能夠預測曲妥珠單抗的治療療效。

　　而HER2基因拷貝數在原發與繼發耐藥中的變化趨勢不同，治療過程中HER2基因拷貝數迅速增加提示為原發耐藥，曲妥珠單抗可能無效。進一步研究表明，血漿ctDNA中PIK3CA/R1/C3和ERBB2/4等曲妥珠單抗耐藥相關基因突變的檢出及其含量上升提示耐藥發生，但是ERBB4基因的S774G突變則提示腫瘤對曲妥珠單抗非常敏感。

　　而且血漿ctDNA檢測以及細胞與動物實驗研究證實了NF1基因突變可導致曲妥珠單抗繼發耐藥，而HER2和MEK/ERK雙重阻斷可克服NF1突變導致的曲妥珠單抗耐藥。

　　這一研究的系列成果表明：基于新一代測序技術持續的血液ctDNA無創液體活檢可動態監測曲妥珠單抗耐藥的發生，揭示潛在的耐藥機制，并為下一步治療方案的調整提供有用的線索。