系統性硬化癥相關雷諾現象的治療進展

　　雷諾現象 (raynaud phenomenon, RP) 是由血管神經功能紊亂所引起的細小動脈痙攣性疾病，通常影響血管末梢部位。按病因可分為原發性及繼發性，前者稱為雷諾氏病，病因未明，單純由血管痙攣引起，病情較輕，指端壞死發生率低；后者繼發于其他疾病，主要為結締組織病，嚴重者可伴發指端潰瘍，指端皮下脂肪組織消失，指腹消失，指甲生長緩慢、變薄，甚至指端壞死等。系統性硬化癥(systemic sclerosis, SSc) 是一種病因不明的全身性結締組織病，不僅伴有彌漫性皮膚增厚、纖維化，還伴有迅速發展的多系統損害。在 SSc 病人中，90%～98% 具有雷諾現象，15%～25%具有活動性指端潰瘍，40%～50%既往發生過指端潰瘍其潰瘍疼痛明顯，部分病人 RP相關疼痛視覺模擬評分達 5 分以上，且 SSc 相關 RP 嚴重程度及發展情況變化較大。

　　SSc 相關 RP 的臨床表現可分為外周 RP 及內臟RP 兩種。外周 RP 指肢端相關皮膚受累，內臟 RP指內臟血管的可逆性缺血過程，其中受累較多的為心臟、腎臟。

　　原發及繼發 RP 發病機制均不十分明確，可能與血管內皮因素、血管神經調節、炎癥狀態等多因素相關（見圖 1）。

　　系統性硬化癥相關雷諾現象治療

　　SSc 相關 RP 的基礎治療仍為保暖，避免寒冷刺激、情緒激動、吸煙、機械損傷等；本文重點闡述 SSc 相關難治性 RP 的局部治療及系統治療的新型藥物和方法。

　　一、局部治療

　　1.硝酸甘油類外用制劑 MQX-503

　　硝酸甘油制劑擴血管作用較強，口服吸收迅速，可用于 RP 治療，但因引起頭痛、低血壓、心動過緩、面部潮紅等不良反應而限制其應用。 MQX-503是一種新型硝酸甘油制劑，是由 50% 卵磷脂微乳與 50% 硝酸甘油組成的外用制劑，旨在快速吸收，使皮膚血管舒張，改善局部組織缺血、缺氧狀態，加快血流恢復速度，縮短血流恢復時間。

　　美國的一項多中心、隨機、雙盲研究，對 35 例 RP 病人行MQX-503 治療，通過激光多普勒測量皮膚血流值和評估冷刺激后指端血流值達到基線值所需時間，與接受安慰劑的病人比較，接受 MQX-503 治療的病人血流明顯改善，冷刺激后血流到達基線值的時間也較短；這種凝膠制劑與皮膚貼劑相比，頭痛、眩暈、皮膚過敏等不良反應事件降低，但此制劑目前還在臨床試驗階段。

　　2.肉毒毒素局部治療

　　目前應用于 RP 治療的肉毒毒素包括 A 型與 B型。肉毒毒素對血管舒縮功能的的干預可能通過以下途徑：通過與 N -乙基順丁烯二酰亞胺  -敏感融合蛋白（可溶性 NSF 蛋白）受體結合，抑制乙酰膽堿、去甲腎上腺素、 P 物質、降鈣素相關基因肽和谷氨酸等縮血管物質的釋放，進而抑制血管收縮；另一方面，肉毒素通過阻止平滑肌細胞膜上的 α 腎上腺素能受體的增加，使局部兒茶酚胺產生減少，從而擴張血管、誘導血管平滑肌舒張，在鎮痛方面，肉毒毒素主要通過抑制外周感覺神經末梢的炎性遞質的釋放，間接抑制中樞神經痛覺敏化。

　　肉毒毒素指端內注射治療 SSc 相關 RP 指端潰瘍效果確切，病人指端疼痛評分顯著下降，指端潰瘍愈合，且手指經皮血氧飽和明顯上升，甲襞微循環顯示擴張毛細血管、甲下出血、血栓形成等明顯好轉；另外，吸煙者和女性病人在注射后其指端顏色及外觀也有所改善；迄今，肉毒毒素局部治療報道安全有效，副作用少，相關并發癥主要是注射相關性的疼痛及一過性的肌無力。但目前在 SSc 相關 RP 中的應用缺乏大樣本、隨機、對照研究。

　　3.外周交感神經切除

　　外周交感神經切除術在運動性RP、機械性RP中的治療已有多年歷史，但在SSc 相關 RP 的應用報道較少。 Momeni 等報道 26 例次 SSc 合并 RP病人行外周交感神經切除術，通過該手術可改善92.3%的病人的疼痛評分及降低雷諾現象發作頻率，90% 以上手術病人的指端潰瘍愈合；其不良反應主要為感染、傷口愈合困難等，但發生率低；既往此項治療多在 RP 晚期或病人難以承受時才實施，現認為，早期實施依然可以獲得良好的效果。

　　4.手部脂肪移植

　　手部脂肪移植能增加 RP 病人組織營養，改善組織受損、纖維化及神經痛，促進血管、神經再生，顯著改善雷諾現象及指端潰瘍的癥狀。 Bank 等學者對 21 例次經歷口服藥物、肉毒毒素注射、交感神經切除等治療失敗的難治性 RP 病人進行自體手部脂肪移植，術前和術后采用激光散斑成像來評估血流灌注情況，初步結果顯示：脂肪移植病人手指血流灌注改善顯著，潰瘍愈合。自體手部脂肪移植是一可靠、有效、安全的治療 RP 的手段，尤其是對于難治性 RP，但其過程要求極為精細，最嚴重的并發癥為脂肪栓塞。此技術可能對頑固的 SSc 相關 RP 病人具有一定的應用前景。

　　二、系統治療

　　1.鈣通道阻滯劑

　　原發性 RP 治療推薦使用長效的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑 (CCB)， 2016 年一項納入 7 項隨機臨床試驗，包括 296 例病人的病例系統分析，評估了口服 CCB 治療原發 RP 的療效，發現 CCB 應用可使原發性 RP 病人發作頻率輕度降低，每周發作頻率減少約 1.72 次。但針對 SSc 相關 RP 的治療，CCB 可能受益較小，特別是合并肺動脈高壓的病人，因潛在血管擴張試驗陰性的可能， CCB 治療反而增加風險，故 SSc 相關 RP 往往需要聯合其他擴血管治療方案。

　　2.磷酸二酯酶 -5 (PDE -5) 拮抗劑

　　對 CCB 或其他常規擴血管藥物療效不佳的 RP病人，應考慮換用或加用 PDE-5 拮抗劑，如西地那非、他達那非、伐地那非等。通常從小劑量開始，逐漸加量應用， 2 ～ 6 周可初步判斷療效。部分病人可合并 CCB 應用，前提是無 CCB 禁忌或副作用。由于 SSc 病人部分較易肺動脈高壓，本身屬于PDE-5 拮抗劑適應癥，故可較早考慮該治療，應用過程中需監測血壓變化。為防止血壓過低的反應，不推薦 PDE-5 拮抗劑聯合硝酸甘油類外用藥物。

　　3.內皮素受體拮抗劑

　　內皮素 -1 (ET-1) 受體拮抗劑 ( 波生坦、安利生坦等 ) 的療效在 SSc 相關 RP 治療中已得到證實，尤其適用于 SSc 合并肺動脈高壓、指端潰瘍、肢端循環差的病人。最近有文獻報告， ET-1 受體拮抗劑在 SSc 相關 RP 病人中，較 PDE-5 拮抗劑能更好地改善指端潰瘍；嚴重的 RP 病人，可聯合PDE-5 拮抗劑；治療 3 月后甲襞微循環顯示，早期RP 病人指端血流速度增快，粗大管袢減少，微血栓及滲出消失，指端毛細血管重建；而晚期 RP 病人，毛細血管形態及指端血供并無明顯改變；但 PDE-5拮抗劑單用并不能改變毛細血管形態。

　　4.前列環素類似物

　　伊洛前列腺素屬于前列環素類似物，能抑制血小板活化、聚集，激活腺苷酸環化酶，降低外周血管阻力，擴張小血管，它在 RP 治療中效果確切。有研究對 50 例 SSc 相關 RP 病人進行隨訪，連續使用 10 年伊洛前列腺素治療， 90% 以上病人 RP好轉并且指端潰瘍愈合，未見不良反應；另一方面，伊洛前列腺素可明顯改善 CRP 病人胸痛、心悸等癥狀，降低心肌酶譜，心臟 MRI 觀察到心肌灌注增加。伊洛前列腺素是一長期有效治療并預防 RP 及指端潰瘍的藥物，但其目前只有靜脈或吸入制劑，給藥途徑不便，且半衰期較短，對難治性 RP 的臨床應用仍受到限制。

　　新型前列環素類似物：曲羅尼爾是一種新型依前列醇的三環聯苯胺類似物，在室溫下化學結構穩定，故皮下注射、靜脈注射或吸入等多種治療方法均可。它可改善血流動力學，改善內皮細胞功能，降低肺動脈壓力、改善周圍循環。使用曲羅尼爾電離子透入療法明顯改善指端血流及溫度，改善指端外觀，降低疼痛評分，減少潰瘍發作，促進潰瘍愈合。

　　5.新型治療藥物

　　Rho 激酶抑制劑：Rho 激酶屬于絲氨酸 / 蘇氨酸蛋白激酶家族，其在肌動蛋白細胞骨架的組成中扮演重要角色。 Rho 激酶介導 α-2c -去甲腎上腺素受體從高爾基復合體到平滑肌細胞表面的再定位，從而形成 Rho/RacGTPases，后者可介導血管收縮。Rho 激酶不僅促進氧化應激、炎癥、血栓、纖維化等的形成，而且介導平滑肌細胞收縮、增殖、遷移，擴張小血管，降低內皮細胞張力。 Fava 等研究結果顯示服用法舒地爾 2 小時左右 RP 病人指溫恢復時間及指端血流無顯著性改善。但據 Rho 激酶抑制劑的作用機制及 SSc 相關 RP 的發病機制， Rho激酶抑制劑主要改善小血管舒縮功能、血管再生及內皮細胞功能，而這一過程本身非常緩慢，短期應用效果欠佳可能是由于該研究設計觀察時間較短所致。

　　可溶性鳥苷酸環化酶激動劑：Riociguat 是一種新型的可溶性鳥苷酸環化酶激動劑，現已被美國 FDA 批準用于治療肺動脈高壓。 Riociguat 增加cGMP 介導的血管擴張，抑制 TGF-β，改善纖維化，因此也可用于改善 RP 及指端潰瘍；一組單劑量、隨機、雙盲、對照研究顯示， Riociguat 改善 SSc相關 RP 病人的指端血流，較對照組增加 60%，且病人均對 Riociguat 耐受性良好。故推薦用于基礎藥物治療失敗的難治性 RP 且合并肺動脈高壓的SSc 病人。

　　生物制劑 -IL-6 受體拮抗劑：近年來， IL-6 受體拮抗劑雅美羅（托珠單抗）在 SSc 中的治療炙手可熱，但在 SSc 相關 RP 中研究很少。 Lancet 發文表明妥珠單抗明顯改善 SSc 病人的心肺功能，改善生存期及預后，對 SSc 相關的 RP 也有一定的改善作用，減少 RP 發作頻率及嚴重程度，改善微血管功能，但指出，對于 RP 所致的指端潰瘍可能存在感染風險，需慎用。

　　總結與展望

　　SSc 繼發 RP 發生機制涉及血管舒縮功能、多種炎癥相關因子及組織趨化因子等，進而影響血管內皮功能，發病機制的深入研究為開發新型治療、精準治療干預手段提供靶點。治療包括局部及系統藥物治療，還有外科手術治療，涉及機制復雜多樣。

　　未來，更多局部及系統治療對難治性 SSc 相關 RP聯合應用，可進一步提高病人生存質量、改善疾病預后。新型的 RP 評估手段、靶向藥物治療及免疫治療將是 RP 研究的新方向。