浙江大學生命科學研究院教授張龍主要從事細胞信號轉導及腫瘤細胞轉移方向的跨學科研究，近期其研究組接連在Molecular Cell和Cell Host & Microbe上發表文章，發現了YAP/TAZ激活新機制，以及調節固有免疫自激活的重要分子機制。
在第一文章中，研究人員揭示了去泛素化酶OTUB2不依賴于Hippo信號直接激活YAP/TAZ的分子機制，解釋了惡性腫瘤中YAP/TAZ蛋白高度積累的原因。
轉錄調節因子 YAP/TAZ在腫瘤的轉移和惡化中有著重要的作用。在惡性腫瘤中YAP/TAZ顯示出很強的激活，YAP/TAZ的激活可以誘導腫瘤干細胞特性的產生，促進腫瘤的生存和轉移，增強耐藥性（Cordenonsi et al., 2011； Zanconato and Piccolo, 2016），但在乳腺癌的臨床病人樣本中，并沒有發現類似肝癌和髓母細胞瘤中YAP基因的擴增，TAZ基因的擴增也相對很少（Overholtzer, M. et al., 2006； Fernandez, L. A. et al., 2009）。相反，Hippo-信號的組分在上述腫瘤中很少發生突變，那么是什么原因導致惡性腫瘤YAP/TAZ的高表達和激活呢？
該項研究中，張龍研究團隊在乳腺癌轉移過程中發現OTUB2是一個潛在的促進乳腺癌轉移的因素。實驗證明OTUB2主要通過促進乳腺癌干細胞的產生來增強腫瘤的轉移。OTUB2高表達的乳腺癌病人傾向于較差的生存預期；基因富集分析發現，OTUB2與抑癌基因p53/PTEN/BRCA等失活和原癌基因KRAS的激活等特征相關。為了探究OTUB2促進癌癥轉移的分子機制，研究人員綜合利用RNA-seq轉錄組和串聯質譜蛋白組等方法證實OTUB2激活YAP/TAZ信號通路；OTUB2可以去除YAP/TAZ的多聚泛素化鏈從而穩定YAP/TAZ且OTUB2對YAP/TAZ的穩定作用不依賴于上游Hippo的失活。非常有意思的是，從原核細胞中純化的OTUB2并不能在體外直接去除OTUB2的泛素化；免疫共沉淀與YAP/TAZ相互作用的去泛素化酶時也并未發現很強的結合蛋白；這這些結果提示OTUB2對YAP/TAZ的調控活性可能受到其本身蛋白翻譯后修飾的調控或觸發。
進一步研究發現，OTUB2的賴氨酸233位會被多聚SUMO化修飾且SUMO化修飾對于OTUB2調控 YAP/TAZ是必需的。當SUMO化位點發生失活性突變后，OTUB2既不能與YAP/TAZ發生相互作用，也不能去除YAP /TAZ的泛素化。相反，模擬SUMO化修飾的OTUB2則顯示出更強的針對YAP/TAZ的去泛素化能力。SUMO化修飾經常通過 SUMO:SIM（SUMO-interacting motif）相互作用進一步調控底物蛋白的功能。該研究發現，YAP和TAZ上都存在進化上（從果蠅到人）高度保守的SIM基序，介導了YAP/TAZ與多聚SUMO化的OTUB2相互結合。在一系列促腫瘤轉移的因子中，研究人員發現EGF會增強OTUB2的SUMO化并進一步發現其其下游KRAS的激活可以強烈地促進OTUB2的SUMO化從而穩定YAP/TAZ的蛋白水平。盡管KRAS、HRAS和N-RAS的突變在乳腺癌中相對罕見，但RAS信號通路的在50%的乳腺癌中高度活化，被認為是腫瘤復發的主要原因（Sivaraman et al.,1997； von Lintig et al., 2000）。因此，該研究不僅揭示了去泛素化酶 OTUB2激活YAP/TAZ、逃脫Hippo控制并促進癌癥轉移的分子機制，也首次將YAP/TAZ激活的信號網絡納入為EGF/RAS的下游。EGF受體信號傳導中的激活突變經常在人類癌癥中發現，突變體EGFR作為癌癥治療的有效靶標。
基于該項研究，RAS或EGFR產生的致癌信號可能部分經由YAP / TAZ活化介導。此外，靶向YAP / TAZ可能是RAS突變或RAS激活的腫瘤的潛在治療策略。
第二篇文章中，研究人員揭示限制固有免疫信號通路，使之免于自激活的重要分子機制。
固有免疫是宿主抵御病原體入侵的第一道防線。模式識別受體RIG-I與定位在線粒體的關鍵接頭蛋白MAVS（也被稱為VISA、IPS-1和Cardif）的相互結合催化MAVS在線粒體上形成朊病毒樣聚合是MAVS活化的標志。不受抑制的MAVS信號活化與系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病密切相關，因此必然存在內在機制來阻止靜息狀態下內源MAVS的自發聚合。
在該項研究中，張龍實驗室利用質譜分析了MAVS的相互作用組，發現支架蛋白FAF1能與MAVS結合。有意思的是，FAF1能夠通過其UBL結構域形成聚合物并與線粒體上的MAVS結合，進而阻斷TRIM31與MAVS發生相互作用，從而抑制MAVS發生K63連接的泛素化和MAVS的聚合。FAF1敲除的巨噬細胞中MAVS的功能增強，促進了其下游IRF3和NF-kB的活化以及I型干擾素和促炎細胞因子的產生。FAF1全身敲除小鼠以及髓系細胞敲除小鼠固有免疫力增強，血清及組織中的I型干擾素等細胞因子的表達水平較野生型小鼠顯著增加。進一步研究發現，FAF1的Ser556位點可被天然免疫中的重要激酶IKKε磷酸化并觸發位于UBL結構域的賴氨酸139位、 143位、146位和221位發生乙酰化，導致FAF1聚合物的解聚，促進FAF1靶向溶酶體降解，從而解除FAF1對MAVS信號通路的抑制。