梅奧診所公布最新臨床前研究成果

　　2017 年，制藥巨頭諾華的 Kymriah 成為美國 FDA 批準上市的首個 CAR-T 療法，該療法用于治療兒童和年輕成人（2~25 歲）的急性淋巴細胞白血病（ALL）；之后不久，FDA 又 宣布批準吉利德旗下凱特的 CAR-T 療法 Yescarta 上市，Yescarta 成為 FDA 批準的第二款 CAR-T 療法，主要用于治療復發或難治性兒童和年輕成人 B 細胞急性淋巴細胞白血病的治療。

　　CAR-T，全稱是 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法。這是一個出現了很多年，但是近幾年才被改良使用到臨床上的新型細胞療法。CAT-T 的治療過程，可以簡單描述為，從患者體內提取免疫性 T 細胞，在實驗室中對它們進行重新設計，然后再將它們回輸患者體內。這樣的療法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。

　　但不可否認，CAR-T 療法目前還存在著諸多問題，其中一個問題就是強烈的毒性作用，包括細胞因子釋放綜合癥、神經毒性、脫靶效應等毒副作用，臨床試驗中更是報道過多例死亡事件；CAR-T 療法面臨的另外一個問題就是 CAR-T 療法目前僅適用于部分癌癥類型中的部分患者，如何在更多患者人群中提供 CAR-T 治療響應率，一直是研究人員努力的方向。

　　降低CAR-T細胞療法的毒性

　　“盡管已經證明 CAR-T 細胞療法在治療某些癌癥方面取得了成功，但嚴重的毒性限制了其廣泛應用。”梅奧診所血液學家，Saad Kenderian T 細胞工程實驗室的醫學博士 Rosalie Sterner 說。

　　“與 CAR-T 細胞治療相關的毒副作用包括細胞因子釋放綜合癥，患者可能會出現發燒、惡心、頭痛、皮疹、心跳加速、低血壓、呼吸困難和神經毒性。”

　　Sterner 表示，一些接受 CAR-T 細胞治療的患者在治療期間，往往需要住在 ICU。她還指出，已有不少與 CAR-T 細胞療法毒副作用有關的死亡案例報道。

　　為此，Sterner 和她的同事嘗試開發一項減少與 CAR-T 細胞治療相關的嚴重毒性的治療策略。該策略涉及阻斷由 CAR-T 細胞產生的 GM-CSF 蛋白。

　　“當我們阻斷 GM-CSF 蛋白時，我們發現我們可以降低臨床前模型中的治療毒性，”Sterner 說，“我們還能夠證明 CAR-T 細胞在 GM-CSF 蛋白被阻斷后效果更好。”

　　之后，研究人員又使用稱為 CRISPR 的基因編輯技術，來制造不分泌 GM-CSF 蛋白的 CAR-T 細胞。研究人員表示，這些改良的 CART 細胞比普通的 CAR-T 細胞更有效。

　　根據這一發現，研究小組正在進行 CAR-T 細胞治療期間 GM-CSF 阻斷抗體的 II 期臨床試驗。如果試驗結果與早期發現一致，則該療法可成為梅奧診所 CAR-T 細胞治療期間的標準治療。

　　提高CAR-T細胞治療響應率

　　“在 CAR-T 細胞治療中，醫生會移除并修改患者的 T 細胞以識別和對抗癌癥，”梅奧診所血液學家，Kenderian 博士實驗室的博士后研究員 Reona Sakemura 博士說，“一旦修飾過的 T 細胞再次注入患者體內，他們會在那里尋找并最終殺死癌細胞。”

　　但是，CAR-T 細胞治療的響應率因疾病而異。例如，在 B 細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）中，已經看到了 90％以上的響應率，而傳統化療的治療響應率僅為 10％至 30％。在其他血液癌癥中，例如淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病（CLL），用 CAR-T 細胞療法治療的響應率仍然很低。

　　為了提高 CAR-T 細胞治療這些癌癥的有效性，Sakemura 博士及其同事制定了一項策略，將 CAR-T 細胞療法與一種針對名為“AXL”蛋白質的藥物結合起來。

　　這種蛋白質存在于腫瘤和腫瘤環境中。研究人員證實，這種名為“TP-0903”的藥物不僅可以殺死癌細胞，還可以增強 CAR-T 細胞攻擊癌細胞的效力，并可能降低與 CAR-T 細胞治療相關的毒性。

　　雖然需要更多的研究和臨床試驗，但 Sakemura 博士說：“我們相信這可能最終被用作增強 CAR-T 細胞療法功效的創新方法，并將其用于更多其它 B 細胞癌癥患者。”