背靠背《Cell》指明世界三大致命病毒藥物靶點

　　埃博拉病毒、登革熱病毒和寨卡病毒，這三大最具破壞力的病毒每年感染數百萬人，導致嚴重疾病、出生缺陷或死亡，并且無藥醫治。

　　格拉斯通研究所（Gladstone Institutes）和加州大學舊金山研究所（UCSF）最近發表了一篇文章，闡述這三種病毒如何與人類細胞相互作用，科學家們找到了三種病毒劫持人體細胞的關鍵途徑，并且發現了至少一種能破壞該途徑的藥物。另外，他們還證明了寨卡病毒如何引起嬰兒小頭畸形，打開了預防出生缺陷的一道新門。

　　12月13日，在《Cell》雜志發表的背靠背論文中，研究人員采用了一種名為“蛋白質-蛋白質相互作用作圖”的技術探測三種病毒，并繪制了病毒蛋白與培養皿中的人類細胞蛋白之間每個接觸點的地圖。

　　這項工作隸屬于UCSF開展的宿主病原體定位計劃，分析地圖靶向接觸點，嘗試殺死侵染病毒。

　　“我們應用系統的蛋白質-蛋白質相互作用策略，以便更好地了解三種病毒如何劫持、連線并感染人類細胞，”兩項研究的領導人、格拉斯通研究所高級研究員Nevan Krogan說。“對我來說，最有趣的是，當我看到相同的人類機器被看似非常不同的病毒和不同的致病蛋白劫持。”

　　通過比較不同病毒圖譜，研究人員發現了被幾種病毒靶向的人類蛋白。Krogan和他的團隊發現，最初用于癌癥治療的候選藥可以成功地消除人類細胞由登革熱和寨卡引起的感染。

　　加強身體對埃博拉病毒的防御

　　研究小組與佐治亞州立大學Christopher Basler博士合作鑒定了194種病毒-人類互動，涉及6種埃博拉病毒。科學家們將注意力集中到一種叫做VP30的埃博拉病毒蛋白和一種叫做RBBP6的人類蛋白之間的特定接觸點。

　　RBBP6之所以能引起Krogan的注意，原因是它也出現在其他病毒-蛋白質相互作用圖譜中。結果證明，RBBP6模仿了一種名為NP的埃博拉蛋白。埃博拉病毒復制需要VP30和NP彼此結合。人類RBBP6蛋白通過與VP30連接打斷這個過程，阻斷兩種埃博拉病毒蛋白連接，從而阻止病毒復制。

　　這項研究的意外之處在于，出發點是尋找病毒攻擊宿主（人類細胞）的方式，結果卻找到了我們人類抵御病毒的天然方法。

　　“我們常常發現病毒蛋白質進化成模擬人類蛋白質的模樣，但本研究卻恰恰相反，”論文一作之一、博后學者Jyoti Batra說。“看來，我們的身體里有抵抗埃博拉病毒感染的自然方法，而且病毒還沒辦法繞過它。請記住，即便如此，我們仍然沒有很好的機制來與埃博拉抗衡，如果沒有這種保護，病毒將更加致命。”

　　為了驗證這一理論，Batra與該研究的另一位第一作者Judd Hultquist博士合作，改造了人類細胞，使之不含有RBBP6蛋白，或者上調RBBP6蛋白。然后再用埃博拉病毒侵染細胞，沒有保護蛋白的細胞中，感染率上升了五倍，含有額外保護蛋白的細胞強烈地防止了病毒的感染。

　　目前，研究小組正致力于鑒定能夠模仿RBBP6抗埃博拉感染作用的藥物。

　　戰勝登革熱和寨卡

　　在第二篇論文中，Krogan實驗室與西奈山醫學院和貝勒醫學院合作，探索了蚊子傳播引發臨床癥狀的登革熱和寨卡病毒。

　　科學家們假設，這兩種病毒以類似的方式與人類蛋白質相互作用，靶向相互作用蛋白可能是抗感染的最佳方法。

　　相同的繪圖方法，區別是另外繪制一份病毒與蚊子宿主蛋白的相互作用圖譜。“病毒在兩種生物身上可以做同樣的事，但是數億年的進化使后果產生了分歧，”加州大學戴維斯分校化學工程與微生物學和分子遺傳學助理教授Priya Shah說。“病毒在蚊子和人類細胞中的復制方式基本相同。因此，如果我們能找到共享的部分，就能找到潛在的治療目標。”

　　2種病毒在2種不同物種的宿主中共享一種相互作用：病毒NS4A蛋白和宿主SEC61蛋白。眾所周知，SEC61在某些癌癥中起著關鍵作用，之前加州大學舊金山研究所的Jack Taunton博士已經開發出針對這種蛋白的化合物作為潛在的抗癌藥物。當把這些化合物加入蚊子和人類細胞中后，它們有效地消除了登革熱和寨卡感染。

　　“我們已經開發了一種早期藥物，對人和蚊子細胞中的寨卡和登革熱都具有很強的抗病毒活性，”細胞和分子藥理學系教授Taunton說。“現在，我們需要調整優化它的安全性和有效性，最后才能在人類患者中進行測試。”

　　寨卡如何引起小頭畸形

　　雖然登革熱和寨卡非常相似，但只有寨卡才會引起破壞性的出生缺陷，因此，在最后一組實驗中，Krogan團隊特意尋找了寨卡蛋白，而非登革熱蛋白，與人類蛋白相互作用的例子。

　　比較突出的是寨卡NS4A蛋白與人類ANKLE2蛋白，后者對大腦發育很重要，此前的研究表明，ANKLE2突變與遺傳性小頭有關。

　　寨卡蛋白似乎抑制了ANKLE2功能，最終損害大腦發育。研究人員計劃利用這一新知識開發阻斷方法，預防寨卡感染導致小頭畸形。

　　進一步尋找重疊

　　兩項研究給科學家們帶來了很多有前途的線索，通過靶向這些特殊的蛋白質相互作用，特別是人類蛋白RBBP6和SEC61，研究人員希望從人類細胞中根除所有三種病毒。