15個機構科學家成功繪制迄今最全面的人腦基因組圖譜！

　　近日，迄今為止最全面的人類大腦基因組分析工作宣告完成，來自15個機構的多學科研究人員對大腦的發育分子機制以及自閉癥、精神分裂癥、雙向情感障礙等神經精神疾病與基因的關聯進行了深入分析，成功繪制了人腦基因組圖譜。12月13日~14日，10篇相關研究成果分別發表在 Science、Science Translational Medicine和Science Advances上。值得一提的是，中國中南大學劉春宇、陳超課題組在該研究中也作出了重要貢獻，并發表1篇Science和2篇Science Translational Medicine文章。

　　大腦是人體最復雜的器官。健康的大腦發育和神經功能依賴于轉錄組的精確時空調控，而轉錄組在不同大腦區域和細胞類型中有很大差異。已有研究揭示了神經精神病遺傳學中的高風險多基因結構，涉及多種常見變異和罕見變異。但由于大多數遺傳變異存在于基因組的非編碼區，因此人們對大腦基因調控和表觀基因組尚沒有全面的了解，這極大地阻礙了基因突變與疾病之間聯系的研究。

　　為解決這一問題，2015年，美國國家心理健康研究所成立了PsychENCODE聯盟，以描述人類大腦的全基因組特征，并闡明其在發育、進化和神經精神障礙中的作用。本次研究工作由PsychENCODE組織發起。目前，該聯盟的RNAseq數據已被用于分析自閉癥、精神分裂癥或躁郁癥患者大腦中的RNA水平。

　　自 PsychENCODE成立至今，來自15個機構的研究團隊已經對2100多個大腦進行了轉錄組、表觀基因組學和基因組數據的分析，并在組織和單細胞水平上繪制成人大腦的綜合圖譜。這些大腦樣本來自死后成年人，包括具有典型神經特征或者診斷為精神分裂癥、自閉癥、雙相情感障礙的患者。本次 Science等期刊報的文章主要圍繞三個主題展開：人類大腦發育分析、大腦疾病轉錄組檢測、組織和單細胞數據與深度學習方法的整合。

全面的成人大腦功能基因組資源整合

　　部分研究介紹

　　人類大腦發育分析：耶魯大學牽頭的聯合研究團隊完成了部分大腦發育研究工作。研究人員利用單一基因活性和調控網絡的絕對數據范圍，幫助研究人員快速評估精神分裂癥、雙相情感障礙等疾病的風險，其準確性比傳統遺傳風險變異分析高6倍。研究人員還發現，這些風險變異在大腦發育早期就會影響基因功能，并在不同的發育階段進入不同的組織器官，其顯現出癥狀的可能性也增加。

　　在另外2篇文章中，耶魯Nenad Sestan實驗室的研究結果解釋了“為什么自閉癥和精神分裂癥等許多神經精神疾病的風險會隨著時間的推移而變化？”該實驗室發現，在發育過程中，人腦16個區域之間細胞類型的差異可能是決定遺傳風險是否轉化為神經精神障礙的一個關鍵因素。

　　研究團隊還發現，細胞類型和基因表達活性的最大變化發生在產前發育的早期，在妊娠晚期和幼兒期會減少，并在青春期早期再次增加。此外，在不同時期，風險易感基因往往會在某些大腦區域形成不同的神經網絡。與自閉癥相關的神經網絡傾向于在發育早期形成，與智商、精神分裂癥相關的則在晚期形成。研究人員表示，導致神經精神障礙的分子事件可以先于癥狀幾個月甚至幾年。同時，研究結果還顯示了與疾病相關的基因是如何在特定的細胞類型中表達的，這有助于確定特定疾病相關基因變異的范圍和影響。

　　大腦疾病轉錄組檢測：劉春宇、陳超課題組聯合加州大學洛杉磯分校(UCLA)的研究團隊對1695名成年人大腦進行了RNA測序，包括自閉癥、精神分裂、雙相障礙和正常人。通過數據分析發現，在神經精神疾病患者的大腦中，超過25%的轉錄組成分在疾病和正常對照中存在差異表達和差異剪切的情況（如在一個或多個調控中改變剪接模式或表現不同的豐度），且轉錄組水平的變化對疾病的貢獻最大。此外，疾病風險位點可能通過順式基因表達調控作用于疾病。

　　在2篇Science Translational Medicine文章中，劉春宇、陳超課題組整合分析了394個人腦樣本的3套不同RNA數據，在全基因組范圍內構建miRNA和mRNA共表達網絡，發現了一個與疾病相關的基因共表達模塊。另一篇文章則是關于疾病風險的研，該團隊基于正常人腦和發育大腦的RNA數據，在全基因組范圍內研究精神分裂風險相關的10個CNV缺失區域內的長鏈非編碼RNA對疾病風險的作用，并發現了一個共有的、與神經功能相關的長鏈非編碼RNA共表達模塊。

人誘導干細胞研究概述

　　組織和單細胞數據與深度學習方法的整合：對于研究產生的大流量數據，研究團隊還開發了分析工具。在一項研究中，北卡羅來納大學醫學院（UNC）醫學院的研究人員利用人工智能建立了一個模型，該模型可以根據人的基因組和基因表達數據預測各種精神疾病的風險。研究人員認為，這將對患者的風險評估和診斷產生重大影響。同時，在發表在Science Advances的研究中，研究團隊建立了調控網絡的模型系統：人誘導多能干細胞衍生的腦類器官和原代培養的嗅神經上皮細胞。該研究所有數據和相關分析產品均可從聯盟網站（psychencode.org）獲得。

　　該研究成功在單個細胞和人類行為水平上，將分子、基因及其調節元件與更高水平的生物復雜性聯系起來。雖然目前并不能根據基因圖譜為精神分裂或自閉癥等疾病提供一個很好的鑒定，但我們確實在逐漸了解這些疾病。雖然這些新發現只是大腦基因研究的冰山一角，對于人腦起源、發育及功能的研究還將繼續，但該研究確實在揭示大腦新機制方面起到了革命性的作用。未來，還有很多未知等待我們去挖掘。

　　參考資料：

　　1.Revealing the brain's molecular architecture.

　　2.Analysis of 2,000 Brains Provides Clues to Schizophrenia, Autism.

　　3.In the developing brain, scientists find roots of neuropsychiatric diseases.

　　4.Gandal MJ, et al.Transcriptome-wide isoform-level dysregulation in ASD, schizophrenia, and bipolar disorder. Science. 2018 Dec 14；362(6420).

　　5.Chen C, et al.The transcription factor POU3F2 regulates a gene coexpression network in brain tissue from patients with psychiatric disorders. Sci Transl Med.

　　6.Meng Q, et al.The DGCR5 long noncoding RNA may regulate expression of several schizophrenia-related genes. Sci Transl Med. 2018 Dec 13.