腸道菌群微生物組學是近年來研究熱點，腸道菌群在維持宿主生理平衡和健康中發揮著重要作用，在人和動物疾病治療方面具有極大的應用前景。研究表明，腸道菌群及其代謝產物可調節宿主基因表達。隨著研究的深入, 腸道菌群和宿主之間的相互作用機理也越來越多被發現，特別是通過表觀遺傳影響宿主的基因表達。如最新研究發現腸道菌群可調控宿主DNA甲基化修飾和組蛋白修飾【1】。
近年來，mRNA上的化學修飾被發現可調控基因表達的多個層面，參與細胞分化、生物個體發育及癌癥疾病等重要生命過程。該領域被稱為RNA表觀遺傳學或表觀轉錄組學，開啟了表觀遺傳領域新的研究熱潮。美國芝加哥大學華人科學家何川教授在其中做出了卓越的貢獻。N6-methyladenosine (m6A)修飾是真核生物mRNA上發生最為廣泛的化學修飾，參與調控mRNA穩定性、剪接加工、轉運以及翻譯等一系列mRNA代謝過程，對mRNA的命運決定發揮重要作用【2】。哺乳動物細胞內m6A甲基化修飾主要是由METTL3/METTL14/WTAP復合物催化形成，同時m6A修飾可被去甲基化酶FTO/ALKBH5可去除，宿主體內m6A修飾調控基因表達是動態可逆的【3】。目前以m6A修飾為引擎的RNA表觀轉錄組學研究成為國際研究熱點，已廣泛應用于各類疾病模型研究。然而腸道菌群和宿主的互作過程中，宿主RNA上的修飾如m6A是否會受到微生物的影響，以及有沒有可能微生物通過m6A來與宿主對話，都是尚無答案卻又引人入勝的問題。
12月17日, Cell Research雜志在線發表了美國芝加哥大學潘濤課題組和中山大學駱觀正課題組最新研究成果Transcriptome-wide reprogramming of N6-methyladenosine modification by the mouse microbiome，該論文首次報道了哺乳動物腸道菌群調控宿主RNA甲基化修飾特征【4】。
為了探討腸道菌群與宿主相互作用的RNA表觀遺傳學分子機制，研究人員建立無菌小鼠和正常菌群小鼠平行對照試驗，通過高分辨質譜檢測和m6A-seq RNA測序分析，結果發現無菌小鼠與正常小鼠m6A水平在多個器官組織都存在顯著差異，腸道菌群可抑制宿主mRNA甲基化修飾。與之相一致的是，腸道菌群引起的宿主m6A變化直接導致宿主多器官組織mRNA轉錄組變化。更為有趣的是，相比其他器官組織，腸道菌群對宿主不同年齡階段腦組織m6A水平調控最為明顯，并且對mRNA上m6A位點調控主要集中于CDS基因編碼區，這意味著腸道菌群對宿主RNA甲基化修飾調控具有器官特異性，腸道菌群對宿主m6A水平負向調控可能與m6A調節轉錄本穩定性和基因剪接有關，用于維持宿主重要基因穩定表達【5】。
研究人員進一步分析發現，無菌小鼠腦組織m6A模式與胚胎期小鼠腦組織更為相似，提示m6A甲基化修飾對胚胎早期發育的重要性。哺乳動物出生后暴露于外界微生物環境中，宿主體內m6A水平發生相應的變化調控基因表達以適應外界環境【6】。研究人員比較了m6A甲基化酶和去甲基化酶在無菌小鼠和正常小鼠體內表達水平，發現多種酶的表達水平在兩組動物之間存在明顯差異（下圖），為腸道菌群調控宿主m6A的分子機制提供了重要證據。腸道菌群對宿主腦組織等器官的RNA甲基化調控可能是通過其代謝產物與宿主細胞相互作用實現的，具體分子機制有待于深入研究。
這項研究是繼病毒等病原體對宿主m6A影響的報道以來【7, 8】，首次將m6A與腸道微生物-宿主相互作用聯系起來，揭示了腸道菌群與宿主相互作用的RNA表觀遺傳學分子機制，為今后深入理解微生物組影響人類健康的機理開啟了新的一扇門，研究成果在腸道菌群相關的疾病治療和人類健康中具有潛在的應用價值。
據悉，芝加哥大學汪肖云博士和中山大學博士生李言是論文共同第一作者，中山大學駱觀正教授和芝加哥大學潘濤教授為論文共同通訊作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-018-0127-2
參考文獻
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8. Kennedy E.M. et al. Cell Host Microbe 19, 675-685 (2016).
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