揭示白血病起始細胞代謝調控決定細胞命運的新規律

　　由于干細胞頻率或數量的稀缺性以及相關代謝檢測手段的局限性，目前關于白血病起始細胞（leukemia-initiating cells，LICs）的代謝特征及其與細胞命運決定的關系還很不清楚。近年來，隨著代謝組學、代謝指示劑、以及基于Seahorse能量測定儀的代謝分析等技術的開發和應用，使得深入揭示有限細胞數量的干細胞代謝特征和調控規律成為可能。但是，目前大多代謝研究方法還只能比較間接地反映細胞代謝狀態，很難實時、動態、在體監測細胞不同代謝通路的精細變化。

　　近日，上海交通大學醫學院鄭俊克研究員和華東理工大學楊弋教授合作作開展的關于白血病起始細胞（LICs）代謝規律調控的研究取得重要新發現，在Cell Metabolism在線發表了題為Metabolic Imaging Reveals a Unique Preference of Symmetric Cell Division and Homing of Leukemia-Initiating Cells in an Endosteal Niche的研究論文，該研究通過建立新型白血病細胞代謝成像體系，揭示了白血病起始細胞（LICs）以糖酵解為主要能量來源的獨特代謝特性，以及代謝狀態決定LICs在特定骨髓微環境中的定位、歸巢和對稱分裂等關鍵細胞命運的新規律。該研究為理解LICs代謝調控與其命運決定的關系提供不同視角，為精確探討不同類型干細胞代謝提供新穎工具和有力借鑒，為從代謝角度靶向白血病或其他腫瘤提供潛在治療策略。

　　針對當前研究中很難實時、動態、在體監測細胞不同代謝通路的精細變化的重要問題，鄭俊克研究員和楊弋教授深入合作，以臨床常見、惡性程度高且缺乏有效治療手段的M5型急性髓系白血病小鼠模型和原代病人標本為研究對象，使用遺傳編碼的高度靈敏的NADH/NAD+代謝感受器（SoNar，楊弋教授團隊2015年報道【1】）標記和指示小鼠和病人白血病細胞代謝狀態，構建實時在體代謝成像體系，并闡明了白血病細胞中存在明顯的代謝異質性，LICs傾向富集于糖酵解水平更強（SoNar-high）的細胞群中。

　　SoNar-high細胞能高效歸巢、定位于骨內膜微環境并進一步重塑形成更為缺氧的微生態；這群細胞具有更高的對稱分裂效率和增殖能力而促進受體小鼠白血病的快速發展。SoNar感受器能在體內外動態、精確提示LICs中NADH/NAD+細微變化及其與細胞命運的緊密聯系。在機制上，PDK2（pyruvate dehydrogenase 2，丙酮酸脫氫酶2）通過增強LICs糖酵解水平而維持其歸巢和對稱分裂能力（下圖），敲低PDK2表達則能有效抑制LICs增殖和白血病演變，提示PDK2可作為白血病治療有效的潛在代謝新靶點。此外，該研究也提示代謝狀態可能是LICs命運的內在決定因素而非伴隨結果；LICs本身也存在很強的異質性。

白血病干細胞代謝調控規律模式圖

　　據悉，上海交通大學醫學院博士研究生郝曉鑫、陳遲琪同學，博士后谷浩博士為該論文并列第一作者，上海交通大學醫學院鄭俊克研究員、于卓副研究員、華東理工大學楊弋教授為該論文共同通訊作者。該工作得到了上海交通大學醫學院陳國強院士、美國西南醫學中心張成城教授以及中科院生化細胞所周波研究員的大力支持和幫助。

　　該工作也是鄭俊克課題組于今年在Nature、J Clin Invest和Cell Reports【2-4】上發表關于免疫抑制性受體介導信號和支鏈氨基酸代謝調控LICs干性和白血病演變等多項成果后的又一重要發現。

　　原文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(18)30690-9

　　參考文獻：

　　1、Zhao, Y., Hu, Q., Cheng, F., Su, N., Wang, A., Zou, Y., Hu, H., Chen, X., Zhou, H.M., Huang, X., et al. (2015). SoNar, a highly responsive NAD+/NADH sensor, allows high-throughput metabolic screening of anti-tumor agents. Cell Metab. 21, 777–789.

　　2、Deng, Mi, et al. "LILRB4 signalling in leukaemia cells mediates T cell suppression and tumour infiltration." Nature 562.7728 (2018): 605.

　　3、Zhang, Y., Xia, F., Liu, X., Yu, Z., Xie, L., Liu, L., ... & Zhang, F. (2018). JAM3 maintains leukemia-initiating cell self-renewal through LRP5/AKT/β-catenin/CCND1 signaling. The Journal of clinical investigation, 128(5).

　　4、Liu, X., Zhang, F., Zhang, Y., Li, X., Chen, C., Zhou, M., ... & Tang, Y. (2018). PPM1K Regulates Hematopoiesis and Leukemogenesis through CDC20-Mediated Ubiquitination of MEIS1 and p21. Cell reports, 23(5), 1461-1475.