局部晚期宮頸癌靶向治療的現狀和未來

　　宮頸癌在全世界惡性腫瘤發病率位居女性的第4位，在全球范圍內平均每年有52.76萬新增病例和26.57萬例死亡病例。在中國，宮頸癌的發病率和病死率依然處于相當高的水平，年輕婦女（＜35歲）宮頸癌患者的構成比從9%上升到24%。對宮頸癌患者的治療仍是根據腫瘤分期進行手術、化療、放療等傳統治療。雖然早期宮頸癌治愈率較高，但是晚期或復發的宮頸癌仍然預后較差。近10年來，應用靶向藥物治療晚期腫瘤已成為醫學領域的研究熱點，靶向藥物可以在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特異地選擇致癌位點相結合而發生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以，分子靶向治療又被稱為“生物導彈”。2014年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準貝伐單抗治療晚期宮頸癌，為靶向藥物治療晚期、復發宮頸癌開啟新的篇章。本文將對目前應用于晚期宮頸癌患者的靶向藥物治療現狀和未來進行綜述。

　　1 抗血管生成治療

　　血管生成在宮頸癌發生、發展和轉移中起著重要的作用。在臨床實踐中，對細胞學異常的患者進行陰道鏡檢查通常能觀察到異常的血管生成。在分子水平方面，宮頸內HPV病毒感染的細胞可表達病毒蛋白E6和E7。E6和E7蛋白分別通過泛素化抑癌基因p53和滅活視網膜母細胞瘤蛋白及產生缺氧誘導因子來上調血管內皮生長因子（VEGF）的表達和促進腫瘤血管的生成。

　　1.1 血管內皮生長因子抗體 貝伐單抗（Bevacizumab）是重組的人源化單克隆抗體，能與人血管內皮生長因子A（VEGFA）結合起到抗腫瘤血管生成的作用。在一項對46例復發宮頸癌患者進行貝伐單抗單藥治療的Ⅱ期臨床試驗中發現，11例患者（23.9%）至少處于6個月的無進展生存期，5例患者（11%）有部分緩解，中位無進展生存期和中位總生存期分別是3.4個月和7.9個月。在另一項包括424例患者的Ⅲ期隨機對照臨床試驗中（GOG240），患者被隨機分到4個治療組，分別為兩組化療組（順鉑+長春新堿，拓撲替康+長春新堿）和兩組化療組各自聯合貝伐單抗。兩組化療組之間，治療療效并沒有明顯差異。相比單純化療組的總生存時間（13.3個月），雖然化療聯合貝伐單抗總生存時間（16.8個月）得到明顯延長，但是高血壓、胃腸瘺、血栓等不良反應的發生率也相應增加。而對于治療后病情依然進展的患者，貝伐單抗的聯合治療并沒有改善患者的總生存時間。在宮頸癌患者中，影響鉑類為基礎的化療方案效果的高危險因素包括：非裔美國人、體能狀態＞0，腫瘤擴散至盆腔、接受過放療增敏的化療、初次診斷到復發少于1年。研究發現高危患者（具有上述4到5個高危因素）和中危患者（具有上述2到3個高危因素）在接受貝伐單抗聯合化療方案中可取得明顯的臨床治療效果，但是對于低風險患者（具有上述0到1個高危因素）聯合方案沒有獲得明顯的臨床獲益。

　　1.2 血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制 西地尼布（Cediranib）是血管內皮生長因子受體（VEGFR）1-3的酪氨酸激酶抑制，能通過抑制血管內皮生長因子的信號傳遞和抑制干細胞因子受體（CKIT）的活性達到抗腫瘤的目的。2014年，Symonds等研究發現，接受卡鉑和紫杉醇聯合西地尼布治療的患者比單純接受化療加安慰劑的患者獲得更為延長的無進展生存期［8.1個月vs. 6.7個月，風險比（HR）=0.58，80%CI 0.40～0.85；單側P=0.032］。但是兩組患者之間的總生存時間并沒有明顯變化，西地尼布同時也會增加患者腹瀉、疲勞、白細胞減少、中性粒細胞減少、發熱等不良反應的發生率。

　　舒尼替尼（sunitinib）是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可有效抑制血小板源性生長因子、血管內皮生長因子和干細胞因子受體（CKIT）。在Ⅱ期19例患者臨床試驗中，雖然16例患者獲得了平均4.4個月的病情穩定期，但是試驗沒有觀察到患者對藥物的客觀反應，同時由于明顯藥物不良反應無法評估患者的無進展生存期和總生存期的獲益。

　　帕唑帕尼（Pazopanib）同樣是多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑。在納入了帕唑帕尼和另一種表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼（Lapatinib）的Ⅱ期臨床研究中發現，與拉帕替尼相比較，帕唑帕尼更能提高患者的總生存時間（50.1周vs. 37周）和無進展生存期（17.1周vs.18.1周）。但是兩者的聯合用藥與單藥治療組相比，并沒有觀察到明顯的臨床獲益，而且還伴隨不良反應發生率的升高，因此聯合治療方案被終止。

　　2 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑

　　雷帕霉素靶蛋白在血管形成，細胞的增殖和分化過程中起到重要的作用。研究發現，在宮頸癌組織中可觀察到mTOR途徑的激活，雷帕霉素靶蛋白受到抑制時可促進宮頸癌細胞的凋亡。替西羅莫司（Temsirolimus）是一種mTOR抑制劑，與細胞內蛋白（FKBP-12）結合，形成藥物-蛋白復合物，抑制mTOR活性，從而控制細胞增殖。Tinker等的研究中，使用替西羅司治療38例宮頸癌患者，19例患者出現平均6.5個月的病情穩定期，1例患者出現腫瘤部分緩解，6個月的疾病無進展發生率約28%。而且沒有大于三級的不良反應發生。

　　3 PARP抑制劑

　　PARP是存在于多數真核細胞中的一個多功能蛋白質翻譯后修飾酶。它通過識別結構損傷的DNA片段而被激活，對損傷的DNA進行修復。FDA已經批準奧拉帕尼（PARP-1抑制劑）用于治療BRCA基因突變的復發卵巢癌患者。研究還發現PARP抑制劑能夠有效殺滅順鉑耐藥的宮頸癌細胞。

　　維利帕尼（Veliparib）是一種口服的PARP抑制劑，在拓撲替康聯合維利帕尼治療復發或晚期27例宮頸癌患者的臨床試驗中，只有2例患者腫瘤部分緩解，4例患者獲得超過6個月的疾病無進展期。貧血、血小板減少、白細胞減少、嗜中性粒胞減少等三級不良反應的發生率分別是59%，44%，22%，19%。研究還發現，PARP-1低表達的患者可獲得更長的無疾病進展期和生存時間。對維利帕尼聯合同步放化療的臨床試驗中，29例晚期宮頸癌患者中有34%患者達到了客觀緩解，在劑量為400mg的維利帕尼治療組中，客觀緩解率達到了60%。中位疾病無進展期為6.2個月，中位總生存期為14.5個月。

　　4 EGFR抑制劑

　　EGFR是酪氨酸激酶受體，一旦與EGF結合可形成同二聚體或異二聚體激活酪氨酸激酶，酪氨酸激酶磷酸化細胞內基質從而促進細胞生長，DNA合成和細胞增殖，分化。在50%～70%的宮頸癌患者中，有不同程度的EGFR升高，EGFR升高同時會導致宮頸癌侵襲性加強和對放化療的耐受。

　　4.1 EGFR抗體 西妥昔單抗（Cetuximab）是EGFR的抗體，可以競爭性阻斷EGF和其他配體與EGFR的結合，阻斷細胞內增殖信號的轉導，從而抑制癌細胞的增殖，誘導癌細胞的凋亡。Farley等在西妥昔單抗聯合順鉑治療晚期宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗中發現，EGFR表達陽性的患者更可能在治療中獲得更長的疾病無進展期，但是與傳統鉑類藥物治療相比，西妥昔單抗聯合方案并沒有使患者獲得明顯的臨床獲益。2015年的一項研究中，發現與之前的臨床試驗結果一致的現象，接受西妥昔單抗聯合順鉑為主的同步放化療的患者并沒有獲得比接受傳統放化療患者更長的疾病無進展期，同時研究還發現PI3K途徑突變的患者接受西妥昔單抗聯合治療的效果最差。

　　尼妥珠單抗（Nimotuzumab）是人源性抗EGFR抗體。在17例接受尼妥珠單抗聯合順鉑或吉西他濱的患者中，中位疾病無進展期是163d，中位總生存時間為299d。6例患者（35%）獲得疾病穩定，在尼妥珠單抗維持治療期間未發生藥物不良反應。試驗表明，尼妥珠單抗可聯合傳統化療治療晚期宮頸癌，且患者耐受性較好。

　　4.2 EGFR酪氨激酶抑制劑 吉非替尼（Gefitinib）是一種口服表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制劑，競爭EGFR-TK催化區域上Mg-ATP結合位點，阻斷其信號傳遞和抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進細胞凋亡和抑制腫瘤血管生成。研究表明，在接受吉非替尼單藥治療的30例復發或晚期宮頸癌患者Ⅱ期臨床試驗中，6例患者（20%）的疾病穩定中位時間為111.5d，中位總生存時間為107d，疾病的控制程度與EGFR的表達無明顯的相關性。在另一項Ⅱ期臨床試驗中Sharma等研究發現，在20例晚期宮頸癌患者中，1例患者出現完全緩解，1例患者出現部分緩解，4例患者出現病情穩定，中位疾病無進展期和中位總生存期分別是4個月和5個月，只有1例患者出現藥物相關的嚴重不良反應。上述兩項臨床試驗表明吉非替尼作為晚期宮頸癌的治療藥物具有安全性和有效性。

　　厄洛替尼（Erlotinib）是小分子酪氨酸激酶可逆性抑制劑，能抑制與EGFR相關的細胞內酪氨酸激酶的磷酸化。在一項以厄洛替尼單藥治療晚期宮頸癌患者的臨床研究中，患者并沒有獲得明顯的臨床獲益。但是，在厄洛替尼聯合放化療的臨床試驗中，36例晚期宮頸癌患者中有34例患者完全緩解，3年的疾病無進展發生率和總生存率分別是80.6%和73.8%。常見的不良反應包括皮疹，腹瀉和惡心，大多數屬于1級或2級。厄洛替尼聯合放化療治療可作為一項安全且有效的治療晚期宮頸癌的方案。

　　5 其余靶向藥物

　　5.1 WEE1蛋白抑制劑 WEE1是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族中的一員，可以使CDK1的Thr14和Tyr15磷酸化而抑制CDK1激酶活性，從而抑制細胞進入有絲分裂。WEE1抑制劑可以使細胞過早的進行有絲分裂，產生大量不可修復的DNA和促進分裂后細胞的死亡。WEE1抑制劑與傳統化療藥聯用可增強化療藥物損傷細胞DNA的效果。目前評估WEE1蛋白抑制劑聯合拓撲替康和順鉑治療晚期宮頸癌的臨床試驗正在進行中（NCT01076400）。

　　5.2 免疫檢查點抑制劑 在腫瘤環境下，機體的免疫功能受到抑制，腫瘤細胞可通過免疫檢查點逃避免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。腫瘤免疫逃逸機制包括：（1）T細胞表面的CTLA-4與樹突狀細胞表面B7-1或B7-2結合。（2）腫瘤細胞或樹突狀細胞表面的PD-L1或PD-L2與T細胞表面的PD-1結合。當腫瘤細胞或樹突狀細胞通過上述兩種途徑與T細胞結合可以使T細胞失活，失去殺傷腫瘤細胞的能力。一項對同步放化療后的晚期宮頸癌患者進行伊匹單抗（一種單克隆抗CTLA-4抗體）維持治療的臨床試驗正在進行中（NCT01711515）。納武單抗（Nivolumab）（一種PD-L1抑制劑）目前也正用于治療晚期復發或轉移的宮頸癌患者（NCT02257528）。

　　6 展望

　　雖然，同步放化療對于局部進展的宮頸癌可取得一定的臨床療效，但是對于轉移、復發的晚期宮頸癌患者的預后依舊沒有獲得明顯的改善。在過去10年期間，除了靶向藥物貝伐單抗聯合化療可提高宮頸癌患者生存時間外，大部分靶向藥物仍然處于Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗中，而且對于晚期宮頸癌的治療并沒有取得有效的進展甚至還會提高不良反應的發生率。另一方面，研究表明對鉑類化療低風險的晚期宮頸癌患者并不適用于貝伐單抗聯合方案，對靶向藥物的適應證和安全性仍需要進一步的研究。靶向藥物聯合傳統治療和靶向藥物之間聯合治療是值得未來進一步探討的研究方向，同時聯合治療伴隨的不良反應升高的現象仍需要進一步的研究。目前，免疫檢查點抑制劑PD-L1和西地尼布聯合治療晚期宮頸癌患者也進入Ⅰ期臨床研究中。這些研究和對靶向藥物適應證和安全性的評估為晚期宮頸癌提供更加精準的治療依據，從而為切實提高患者總生存時間和生存質量做出努力。