Merck、Abbvie&Galapagos、Arena新型化合物ZL申請簡報

　　Merck：M4膽堿受體變構調節劑ZL

圖1 M4膽堿受體變構調節劑ZL結構通式與實例

　　人體所有的活動均受神經系統的調節和控制，簡單如呼吸、血壓、心率，復雜如情緒、語言以及思維意識等，均是神經系統作用下的結果。神經系統可分為中樞神經系統和外周神經系統，其主要功能組成單元為神經元細胞，相鄰神經元通過“突觸”結構進行信息的傳導，而“神經遞質”則是信號傳導的媒介，常見的神經遞質有乙酰膽堿（ACh）、γ-氨基丁酸、血清素等。以ACh為遞質的神經元也稱之為膽堿能神經元，而識別ACh的受體則稱之為膽堿能受體，膽堿能受體可分為兩類：毒蕈堿受體（M受體）以及煙堿能受體（N受體）。目前已經證實有5種毒蕈堿受體：M1到M5五種，M1、M3、M5受體與磷脂酶C正耦合，具有興奮作用，而M2、M4與腺苷酸環化酶負耦合，通常處于抑制狀態，M1、M2、M3受體主要分布在外周神經系統，而M1、M3、M4受體則主要分布在中樞神經系統，其中M1、M4受體在前腦、紋狀體、海馬體以及大腦皮層中分布較為廣泛，因此通過M受體是一個潛在的治療中樞神經系統（CNS）障礙類疾病的靶點。

　　鑒于M受體在CNS中的重要地位，在過去的十年中，相繼有不少研究小組展開了M受體的選擇性調節研究，這些研究結論證實了M受體在認知提高以及多巴胺的釋放中的關鍵性作用。目前，已經有一系列的M受體激動劑進入臨床階段，用于治療認知障礙和精神類疾病，比較有代表性的如Xanomeline（諾美林），這是一款M1、M4受體選擇性正構位點激動劑，在認知缺失以及精神分裂癥的臨床試驗中，均表現出了明顯的改善，但是外周神經系統副作用較為明顯，可能是因為M受體家族正構位點結構序列的高度保守性造成的。因此，選擇分布更為單一的M4受體作為靶點，采用變構調節的方式，或許能夠實現高度的選擇性，從而達到CNS類疾病的治療目的。

　　Arena制藥：5-HT2C受體激動劑ZL

圖2 Arena 減肥藥ZL

　　肥胖目前已經成為全世界范圍內的公共健康隱患，由肥胖而誘發的冠心病、II型糖尿病、心力衰竭、中風等疾病，極大地增加了社會醫療負擔，同時也嚴重影響患者的生活質量。雖然飲食節制以及鍛煉是控制肥胖行之有效的辦法，但是僅有少部分人群能夠持續保持減重效果，因此開發可靠的減肥藥物是非常有必要的解決方案。

　　血清素（5-羥色胺，即5-HT）是常見的一種神經遞質，與之相對應的5-HT受體有多種亞型存在，其中2型5-HT受體（5-HT2）與多種疾病有密切關系，如飲食障礙、抑郁、精神分裂、焦慮以及幻覺等。5-HT2受體通過誘導下丘腦腹內側核的飽覺感覺中樞產生飽覺，以及外側下丘腦的餓覺感受中心產生餓覺，進而控制進食行為。因此，通過激動5-HT2受體能夠產生飽腹感，進而避免攝入過多的食物，達到控制體重的目的。但5-HT2受體有多個亞型，5-HT2A、5-HT2B以及5-HT2C，其中5-HT2C受體與進食行為的調節有關，且5-HT2C受體在外周神經系統表達很少甚至未表達，5-HT2A受體與多種中樞神經系統副作用有關，而5-HT2B受體與心血管類副作用有關。這三種受體在結構、基因以及功能上存在著高度的同源性，選擇性的激動其中一個受體難度較大，先前上市的D-氟苯丙胺由于同時能夠作用于多個5-HT受體，產生肺動脈高壓及心臟瓣膜疾病而被FDA撤市。

　　目前，較為成功的5-HT2C受體激動劑為氯卡色林（Lorcaserin），于2013年上市，在人體以及動物模型試驗中表現出了良好的體重控制效果，但是也存在一定的血清素綜合征副反應。而安定類藥物奧氮平（Olanzapine）由于能夠產生5-HT2C受體的拮抗作用，因此服用此藥物的患者經常會出現食欲大增、體重增加的現象，針對奧氮平的動物試驗也顯示出了明顯的食欲增強以及體重增加效果。因此，選擇性的5-HT2C受體激動劑，是治療肥胖非常有前景的作用靶點。

　　Abbvie & Galapagos：CFTR調節劑

圖3 Abbvie & Galapagos CFTR調節劑ZL

　　囊性纖維病是一種遺傳缺陷疾病，由于常染色體中編碼CFTR（囊性纖維化跨膜電導調節因子）蛋白的基因變異，使得CFTR蛋白錯誤折疊以及過早降解，導致上皮細胞的水-離子轉運異常，從而造成異常的黏液分泌。囊腫性纖維化可能會影響身體多處，其中以肺部和消化系統所受的影響最為嚴重。在健康的人的肺部里，適量的黏液在氣道表面流動，帶走代謝廢物和細菌，但囊腫性纖維化的患者所分泌的黏液太濃稠，停留在氣道中，正好為細菌提供理想的繁殖環境，因而極易誘發嚴重的肺部感染。此外，濃稠的分泌物同樣也會阻礙消化器官消化酶的分泌以及排出，產生一系列的消化系統疾病。囊腫性纖維化還會導致不孕不育以及內分泌異常，引起發育遲緩等。囊腫性纖維化在非洲人以及亞裔中較為少見，白人中大約每2500個初生嬰兒中，便有一個會患上這種基因遺傳疾病。

　　CFTR變異類型較多，目前已知的已超過十多種，大約70%的患者表現為F508del突變，其他類型的變異案例相對較少。這些變異產生的結果不盡一樣，可能會導致CFTR離子通道的不表達，也可能會導致功能的異常或結構的不穩定，因此，針對不同的變異類型開發不同的藥物。依伐卡托（Ivacaftor）是第一個上市的CFTR調節劑，與CFTR離子通道結合后能夠促進離子的轉運，屬于CFTR增效劑，而Lumacaftor是另外一種CFTR調節劑，它能夠參與到CFTR蛋白的折疊過程中，提高嵌入細胞膜表面CFTR的數量，因此也稱為校正劑。由于突變種類的多樣性，決定了囊腫性纖維化藥物的開發需要針對不同的作用，該ZL描述了一種可用于F508del突變引起的囊腫性纖維化的治療。