2024年預期最暢銷的10款在研基因療法

　　基因療法定價高一直被詬病，隨著2018年11月Luxturna在歐盟獲批，以及諾華將AVXS-101初步定價為400萬-500萬美元，這個話題再次成為熱點。高定價背后是小容量的患者人群，基因療法針對的患者群體僅占美國和歐盟人口數的0.02%，還未排除“Harvoni現象”，患者功能性的治愈會導致適用群體減少。可“高定價、小容量”策略目前看來似乎并未提高已獲批基因療法的滲透率，下表為幾款已獲批、關注度較高的基因療法。

　　從表格中看出，三款熱點基因療法定價在100萬美元左右。Glybera上市幾年因銷售額慘淡而于2017年退市，120萬美元的定價估計有太多患者望洋興嘆，也為后面“有價無市“埋下了隱患，作為歐盟首款獲批的基因療法，這樣的表率還真衰。Luxturna定價88萬美元，預計2024年銷售額達到1.49億美元，2018年初諾華以1.7億美元高價獲得美國以外的地區共同研發和推廣權益。諾華在基因療法領域的投入真是慷慨，2018年4月還又以87億美元收購AveXis，獲得AAV9基因療法AVXS-101，不虧是首款CAR-T Kymriah的推動者，可AVXS-101定價一公布，瞬間引發爆點，諾華押寶是否正確暫且不論，滲透率如何我們也拭目以待，400-500萬美元真扛不住，就算以后能入醫保，價格也遠高于LentiGlobin的約55萬美元。與以上兩款相比，Strimvelis定價并不高，不過2018年也做到了200萬美元的銷售額。

　　近期Evaluate Pharma也就“高定價、小容量”策略在多個方面進行了討論，從患者數量出發，預測了現處于研發階段，將在2024年銷量位居Top10的基因療法，具體見下表所示。

　　這與之前預測的全球銷售額Top10大同小異。最大的亮點在于HMI-102，目前還處于IND階段，計劃于2019年啟動一/二期臨床研究。2018年3月Homology Medicines憑借“同源重組，無需CRISPR-Cas9等外源系統“的優勢登陸納斯達克，其產品HMI-102的身價也因此水漲船高，進入Top10。除此之外，這些項目大部分處于中晚期階段，有兩款已進入BLA，分別是藍鳥生物的LentiGlobin和諾華的AVXS-001，兩者凈現值（NPV）最高，LentiGlobin攜兩適應癥入榜。針對A型血友病有兩款，其中Spark的valoctocogene roxaparvovec與SPK-8011相比，在銷售額和凈現值上都略勝一籌，其實兩種療法機理類似，均是使用AAV載體將FVIII（凝血因子VIII）基因的功能性拷貝轉移到患者體內，但根據目前數據顯示，valoctocogene roxaparvovec發展較快已進入三期，且臨床數據更加具有吸引性。針對B型血友病的基因療法AMT-061上榜，但同是該領域領跑者的Spark，其與輝瑞合作開發的SPK-9001卻落榜，兩者現均處于臨床三期，但AMT-061使用FIX-Padua取代野生型FIX，FIX活性水平可大大提高，有望成為首個進入市場的B型血友病基因療法，搶得先機，身價自然不同。治療杜氏肌營養不良（DMD）的有兩款，SGT-001和AAVrh74.MHCK7.Micro-Dystrophin，兩者預測的2024年銷售額差不多，NPV卻相差2.5倍多。基因療法的先鋒Spark占兩款，針對無脈絡膜癥和A型血友病。接下來分別介紹這十款將在2024年暢銷的在研基因療法以及相應的適應癥。

　　1、LentiGlobin

　　LentiGlobin是藍鳥生物研發的一種β珠蛋白基因療法，曾提交上市申請，用于治療β-地中海貧血和鐮刀型細胞貧血癥，已獲美國FDA和歐盟EMA認證的治療鐮刀狀貧血癥孤兒藥。

　　β-地中海貧血是我國南方各省最常見、危害最大的血液遺傳病，人群發生率高達10%以上，以廣東、廣西為主。因基因突變程度不同，地中海貧血表現多樣，一般分為輕型、中間型和重型。據統計，中國的重癥地貧患者約30萬，而全球的患者以6萬/年的速度增長。2018年12月，LentiGlobin的臨床一/二期研究Northstar（HGB-204）結果于ASH會議公布，使用LentiGlobin治療的10名TDT和非β0/β0基因型患者中有8名實現了輸血非依賴性（transfusion independence），截至2018年9月14日，這8名患者維持輸血非依賴性，中位持續時間為38個月（21-44個月），總血紅蛋白水平穩定，在最后一次研究隨訪時為9.7-14.1g/dL。使用LentiGlobin治療TDT的成人和青少年患者的安全性通常與骨髓清除性預處理一致。血小板移植的中位時間為39.5（19-191）天。

　　2、AAVrh74.MHCK7.Micro-Dystrophin

　　杜氏肌營養不良癥（DMD）是一種毀滅性的肌肉疾病，由X染色體上的抗肌萎縮蛋白基因突變引起，特征是進行性肌肉退化和萎縮，導致心肌病和呼吸衰竭而過早死亡。據估計，平均每5000名男嬰就有1人受到影響，美國約有1.5萬名男孩患有DMD，全世界估計有30萬名患者。

　　rAAVrh74.MCK.Micro-Dystrophin是Nationwide Children's Hospital和Sarepta Therapeutics合作開發針對DMD的一種基因療法，目前處于治療DMD的臨床一/二期研究。由于質粒制造問題，FDA此前曾叫停該項臨床試驗，但現在已經放行，預計很快會繼續開展。

　　3、SGT-001

　　SGT-001是Solid Biosciences研發的一種將轉染了含有功能性肌營養不良蛋白基因（合成的dystrophin基因，亦稱為microdystrophin）的腺相關病毒AAV9載體，遞送到患者肌肉細胞中的基因療法，治療DMD已獲FDA和EMA授予的孤兒藥資格，及美國的快速通道資格，目前處于臨床一/二期研究試驗階段。

　　2018年2月14日，在其臨床試驗中，患者開始使用SGT-001，可幾天后，患者因血小板計數減少，隨后紅細胞計數減少和補體激活住院。Solid Biosciences將這一意外事件歸類為疑似意外嚴重不良反應( SUSAR)，并將其報告給FDA，而后試驗被暫停。2018年6月，在Solid公司滿意地解答了所有臨床問題之后，FDA取消了對IGNITE DMD項目的臨床試驗暫停控制。目前Solid已經開始恢復其臨床試驗活動，并有望在2019年下半年提供中期分析數據。

　　SGT-001最初由密蘇里大學哥倫比亞分校開發，然后授權給Solid GT（Solid Biosciences的子公司）。

　　2016年6月，Solid Biosciences與三家慈善機構Duchenne Now，Fight DMD和Save Our Sons達成合作協議，支持該公司治療杜氏肌營養不良癥的計劃。2016年10月，Solid Biosciences獲得Alex's Wish和Duchenne Now慈善機構的資助，以支持公司的基因治療計劃，與佛羅里達大學合作開發和改進基因療法的生產技術。2017年9月，Solid Biosciences與Synpromics簽署研究和開發協議。

　　4、AVXS-101

　　AVXS-101（Onasemnogene abeparvovec）是一種基于REGENXBIO公司NAV?基因輸送技術平臺開發的基因療法，含遞送人運動神經元生存蛋白（SMN）基因的腺相關病毒9型（AAV9）載體，可跨越血腦屏障直接遞送至細胞，目前處于治療脊髓性肌萎縮癥的BLA階段。

　　AVXS-101由AveXis原研，2016年全國兒童醫院（Nationwide Children's Hospital）獲得了該產品的合作研發授權。2018年諾華收購AveXis獲得其權益。

　　5、Valoctocogene roxaparvovec

　　A型血友病是FVIII缺乏所導致的出血性疾病，約占先天性出血性疾病的85%，發病率大約是B型血友病的4倍，是罕見病里一個相對有利可圖的市場。目前全球患者超過15萬名，中國的發病率約為10萬分之3-4。

　　BMN-270（Valoctocogene roxaparvovec）是一種針對A型血友病的基因療法，將含轉染了凝血因子VIII基因的腺相關病毒載體送往患者的肝臟細胞，與目前的凝血因子VIII替代療法相比，相對低水平的凝血因子VIII就具有臨床療效，微創性更強，不需要每周多次靜脈內注射。

　　BMN-270最初由倫敦大學學院（UCL）和St Jude兒童研究醫院研發，BioMarin于2013年獲得研發權益，成為第一家為A型血友病開發基因治療的公司。該藥用于治療A型血友病，已在美國獲得孤兒藥和突破性療法資格，也已獲得而歐盟PRIME資格，目前最高處于臨床三期試驗階段。

　　在其GENEr8-1臨床一/二期試驗中，共40名A型血友病患者，在6x10^13 vg/kg(載體基因組/公斤體重，vector genome/kg)組中，平均年出血率(ABR)降低了97%，在接受治療后第二年患者沒有自發性出血事件，截止治療104周，患者凝血因子VIII的用量平均減少了96%，FVIII活性水平在59％的正常范圍內，并且中值接近正常水平為46％；截止治療52周，4x10^13 vg/kg 組結果顯示，ABR降低了92%，FVIII用量平均減少了98%，FVIII活性水平為32％。試驗期間藥物耐受性良好，沒有患者產生對外來凝血因子VIII的抑制，也沒有患者退出臨床試驗。

　　BMN-270的兩項臨床三期試驗也正在進行中，GENER8-2（NCT03392974）研究將評估確認4x10^13 vg/kg劑量研究藥物的安全性和有效性，主要終點為52周中位FVIII活性水平的變化，安全性方面將研究身體對藥物作出的反應，完成日期預計在2022年12月1日。GENER8-1（NCT03370913）研究將評估確認6x10^13 vg/kg劑量的BMN-270在美國和英國約130名重癥A型血友病患者中研究藥物的安全性、有效性以及對當前護理標準的優越性，預計將于2019年第一季度完成。

　　6、AMT-061

　　B型血友病是由于缺乏必要的凝血因子IX（FIX）而造成的凝血功能障礙，發病率大約為3.5萬分之一，低于A型血友病。AAV5-hFIXco-Padua（AMT-061）是由uniQure開發的一種針對B型血友病的基因療法。這是一種血清型5的重組腺相關病毒載體（AAV5），由攜帶具有凝血因子IX的帕多瓦基因變體（FIX-Padua）的基因盒組成，曾經被EMA授予PRIME資格和孤兒藥資格，被FDA授予突破療法資格，正在進行三期臨床試驗，用于治療重度或中度重度B型血友病。

　　7、SPK-8011

　　SPK-8011由Spark基因療法公司開發，是一種新型生物工程腺病毒（AAV）載體，包含被肝臟特異性啟動子控制、經過密碼子優化處理的人凝血因子VIII基因的AAV-LK03衣殼，用于治療A型血友病，已獲美國孤兒藥和突破性療法資格，目前處于臨床一/二期試驗階段。

　　8、HMI-102

　　苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）是一種造成苯丙氨酸（phenylalanine）在體內積累的罕見遺傳病。由于有助于產生分解苯丙氨酸所需的酶的基因缺陷所致。PKU患者血液中高濃度苯丙氨酸會對其中樞神經系統造成不可逆損傷，使患者產生智力低下、自閉癥、癲癇、運動障礙等臨床癥狀。

　　HMI-102是Homology Medicines公司研發的一項針對苯丙酮尿癥(PKU)的基因治療，旨在恢復PKU的正常代謝途徑，2018年5月18日公布的新數據顯示其具有的治療潛力，計劃在成人PKU患者中啟動1/2臨床試驗，已獲美國FDA授予的孤兒藥資格。

　　9、SPK-7001

　　無脈絡膜癥（Choroideremia、CHM）是一種X染色體相關的IRDs，在青少年中表現為夜盲癥和視野減少，并進行性的視野縮窄，CHM的特點是CHM基因的缺失或者突變，導致Rab escort 蛋白1的缺失，估計美國及歐洲5國有大約12500名男性患有此病。用于治療CHM的SPK-7001已獲得美國FDA和歐盟EMA認證孤兒藥資格。該藥最初由賓夕法尼亞大學與費城兒童醫院合作開發，之后授權于Spark Therapeutics。目前SPK-7001已被推進到開放標簽，劑量遞增的臨床一/二期試驗中，以評估視網膜下給藥治療無脈絡膜癥的安全性和初步療效，現有臨床數據表明，SPK-7001耐受性較好，未見藥物相關性副反應或嚴重不良反應。

　　10、ABO-102

　　A型圣菲利波綜合癥（Sanfilippo Syndrome Type A），即黏多糖貯積癥IIIA型（MPS IIIA）是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，影響體內所有細胞和器官，可導致兒童的神經認知能力衰退、失語、活動能力喪失及夭折。ABO-102是一種針對該疾病的以腺病毒相關的基因療法。該品最初是由Nationwide Children's Hospital研發的，后來授權給Abeona Therapeutics，已獲EMA的孤兒藥和FDA的快速審批資格，目前處于臨床一/二期研究中。Abeona Therapeutics在2017年第13屆WORLDSymposium?溶酶體貯積疾病世界探討會上公布的臨床一/二期試驗結果顯示，ABO-102成功到達患者全身的目標組織，包括中樞神經系統，安全性、耐受性良好，可減少患者尿液中硫酸乙酰肝素和尿液中總GAG量，此外肝脾腫大以及認知功能的改善較好。