2019年1月14日，國際學術期刊Journal of Clinical Investigation 在線發表了中國科學院上海營養與健康研究院秦駿研究組與中科院上海生物化學與細胞生物學研究所高棟研究組、上海交通大學仁濟醫院泌尿外科薛蔚組的合作研究論文“Chromatin remodeling ATPase BRG1 and PTEN are synthetic lethal in prostate cancer”。該研究揭示了靶向染色質重塑復合體核心催化亞基BRG1可以有效協同致死PTEN缺失前列腺腫瘤。
PTEN缺失以及由此導致的AKT信號通路的過度激活是導致前列腺癌發生發展的重要原因之一。然而PTEN在患者中低表達或者失活因而無法直接靶向用藥；同時目前臨床上針對PI3K-AKT信號通路的靶向藥效果并不理想。因此該課題希望發現潛在的治療靶點實現對PTEN缺失前列腺癌的有效治療。鑒于PTEN缺失會導致細胞特定表觀遺傳因子異常改變，研究人員通過表觀遺傳因子篩選的方法發現在PTEN缺失前列腺腫瘤細胞中抑制BRG1可以導致前列腺腫瘤細胞的協同致死。轉基因小鼠和類器官培養模型的結果證明PTEN缺失前列腺腫瘤細胞對于BRG1的特異性依賴。分子機制的研究揭示了PTEN缺失可以通過抑制AKT-GSK3β-FBXW7通路增強BRG1的蛋白穩定性，上調BRG1的表達。在PTEN缺失前列腺腫瘤細胞中，BRG1進而重塑染色質構象，開啟一系列基因的表達，造成腫瘤細胞對BRG1的高度依賴。因此使用BRG1抑制劑可以特異性抑制PTEN缺失前列腺腫瘤的進展。
綜上所述，該研究闡明了PTEN和BRG1在腫瘤中發揮協同致死作用；靶向BRG1可以作為潛在治療PTEN缺失前列腺腫瘤的手段。中科院上海營養與健康院博士研究生丁宇峰、博士后李霓和仁濟醫院的董柏君為共同第一作者。秦駿，高棟和薛蔚是該論文的共同通訊作者。該項研究得到來自科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中科院等的科研項目資助，同時也得到上海營養與健康院公共技術平臺以及動物平臺的支持。
圖：靶向BRG1協同致死PTEN缺失前列腺腫瘤
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