IgA1異常糖基化在IgA腎病的致病機制

　　IgA腎病發病機制中，IgA1異常糖基化致病機制是一個研究的熱點。

　　雖然其學術地位重要，但是近年來出現了質疑之聲。

　　本次學習筆記的要點就在于此。

　　IgA1分子的異常糖基化是導致 IgA 腎病發病的關鍵因素。

　　IgA1 異常糖基化主要是 指GalNAc末端無 Gal相連接, 表現為 O連接 N乙酰 半乳糖胺半乳糖基化的程度降低, 從而引起 N乙酰半乳糖胺單糖型糖基增多, 而半乳糖糖基化或唾液酸化的糖基形式減少, 半乳糖糖基總含量減少。

　　【1】IgA1的模型結構

　　IGA(頂部)鉸鏈區氨基酸序列，具有六個O-聚糖(底部)的附著位點。

　　模擬的O-和N-聚糖被顯示為球狀：

　　紅色為Gal-GalNAc，橙色為GalNAc，洋紅色為N-聚糖。

　　鉸鏈區非共基化氨基酸殘基呈藍色。

　　在IgA1鉸鏈區最常見O-聚糖的六個位點是：

　　T225、T228、S230、S232、T233和T236。

　　（底部氨基酸序列中以星號標記）。

　　Fab包含由一個完整的輕鏈和一個重鏈的一部分形成的抗原結合位點的抗體的片段。

　　Fc為片段可結晶區域是抗體的尾部區域。

　　【2】IgA1-O-聚糖的宏觀異質性和微觀不均一性

　　正常人血清IgA1鉸鏈區O-聚糖的位點特異微異質性 如下表。其總結了基于通過高分辨率質譜觀測到的去唾液酸化O-糖肽的相對分布的結果。

　　該分布的得出是通過液相色譜-質譜和電子捕獲分離-串聯質譜鑒定的氨基酸位置異構體分析。

　　S230、T233和T23 6是正常血清IgA1中GAL缺乏和可變位置異構體的主要位點。

　　S225、S228和S232主要被Gal-GalNAc二糖所占據，這些位點很少被非糖基化或被缺乏Gal的物種所占據。

　　【3】IgA1分子 O-連接糖基化的生物合成途徑

　　O-聚糖是逐步合成的，首先GalNAc附著在絲氨酸（Ser）或蘇氨酸（Thr）的氧原子上，后者由GalNAc-轉移酶催化。

　　此步驟之后，半乳糖（Gal）加入（由C1GalT1催化；分子伴侶Cosmc是產生活性C1GalT1酶所必需的）。

　　唾液酸（N-乙酰神經氨酸）可以通過不同的酶加入到每個聚糖中。

　　ST3Gal1與ST6GalNAcII這兩種糖基轉移酶分別催化 GAL和Galnac唾液酸化。

　　末端GalNAc的唾液酸化（不含GAL）可防止GAL的加入。

　　顏色編碼是根據符號命名的聚糖而定：黃色正方形，GalNAc；黃色圓圈，Gal；黑色鉆石，N-乙酰神經氨酸。

　　【4】四重打擊致IgA腎病發病的學說

　　目前四重打擊致IgA腎病發病的學說獲得學術界廣泛認可。

　　此學說認為IgA腎病患者循環中出現O-糖基化異常的IgA1分子(一重打擊)；

　　后來又出現針對這種異常O-糖鏈的IgA1自身抗體(二重打擊)；

　　這兩種蛋白結合后形成循環IgA1復合物(三重打擊)；

　　這些復合物進而沉積在腎臟引起腎臟損傷(四重打擊)；

　　這些均導致IgA腎病的發生和進展。

　　【5】對于四重打擊理論的質疑

　　☆關于IgA1在紫癜和IgA腎病中的作用依然不明之處甚多，解釋起來都是四重打擊，但是沒有充分證據支持。

　　☆四重打擊理論是有疑點的。雖然有不少研究發現了IgA腎病患者體內存在O-糖基化異常,并且高于正常人群,但仍有一些研究提出了質疑。

　　☆在中國人中只有50%左右的IgA腎病患者存在半乳糖缺失,在正常人中相當部分存在半乳糖缺失,但是并不發病。

　　☆新近的研究采用系列植物凝集素分離方法、 Western blot方法、酶修飾和質譜分析方法測定,發現lgA腎病中半乳糖缺失lgA1相對水平和正常對照之間并沒有差異。