術后認知功能障礙研究現狀

　　術后認知功能障礙（Postoperative cognitive dysfunction，POCD）是手術麻醉后常見的中樞神經系統并發癥，其主要臨床表現為患者在手術麻醉后出現認知功能（包括學習、記憶、情緒、情感、判斷力等）下降，尤多見于脆性大腦。POCD增加患者住院費用，延長患者住院時間，影響患者生活質量，給家庭和社會帶來極為沉重的負擔。隨著老年人口的不斷增加，POCD的發病人數將持續增加，已成為圍術期醫學的熱門話題和課題之一。盡管目前對POCD的危險因素和發病機制已有較為深入的認識，但同時也面臨眾多的問題與挑戰。本文就目前POCD研究的現狀作一總結，以期為相關研究者提供參考。

　　1.POCD診斷與測試

　　POCD是指患者在手術麻醉后較術前出現學習能力、記憶力、執行力、注意力等降低。目前認為這種認知功能的改變是短暫的，多數患者能恢復正常水平，但少部分患者認知功能障礙可持續較長時間。此外，大部分POCD患者的癥狀一般較輕，相當部分患者只有通過精神心理測試量表才能診斷出POCD；而少部分患者可出現嚴重記憶力降低、精神運動功能紊亂、抑郁甚至癡呆。

　　目前，POCD尚不是一個臨床診斷。按照北美精神障礙診斷和統計手冊第4版修訂版（DSM-IV-R）對認知障礙的分類，POCD屬于輕度神經認知障礙。POCD首先需與術后譫妄（Postoperative delirium，POD）相區別：POD有波動性的意識變化，而POCD無意識改變。此外，POD通常發生在術后早期，即術后1～3d，病程僅數日。

　　POCD與POD既有明顯區別也有一定的內在聯系，但兩者是否具有相似或相同的發病機制目前尚無定論。因此研究POCD時，神經心理學測試一般在術后1周后實施，主要是避免與POD相混淆。POCD發病率在不同研究中存在較大的差異。一項POCD國際多中心研究（ISPOCD）表明：在1218例大于60歲行非心臟手術的患者中，術后1周POCD 的發生率為25.8%，術后3個月為9.9%。

　　在心臟手術患者中，術后數周內POCD發生率為30%～80%，3～6個月后為10%～60%。導致這些差異的原因主要與不同研究中使用不同的行為學測試方法、手術類型、測試時限、患者年齡等因素有關。盡管目前尚無統一的POCD神經心理學測試方法，但國際學術界通常以ISPOCD的方法以及Newman改良的神經心理學測試組合（Neuropsychological test battery，NP tests）為模板。國內研究普遍使用簡易智力狀況檢查法（Mini-mentalstate examination，MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）檢測POCD。

　　MMSE是一個認知功能障礙篩查簡易測試量表，包括定向、記憶、語言、計算和注意力等方面認知功能，由于測試耗時短，不時有被用作POCD研究方法的報道。但是，MMSE存在封頂效應與學習效應。已有研究證實，MMSE對術后可能發生的細微認知功能變化不敏感。因而，MMSE只適合POCD研究的術前篩查，而非診斷工具。近來國內學者將MoCA用于POCD的研究。研究報道，MoCA在檢出MCI的敏感性和特異性方面均優于MMSE，且耗時短（10min左右）。然而，目前尚無國外學者將MoCA量表用于POCD研究的報道，能否得到認可，有待時間的檢驗。

　　ISPOCD的方法中通過引入對照組并計算Z值，當Z＞1.96即可診斷為POCD，Z值計算法是現在公認的POCD判定方法。NP測試是包含一系列的認知領域，記憶、注意力、集中能力和感知運動能力的組合測試，其對多方面的、潛在的認知功能變化非常敏感。然而，其缺點也非常明顯，即要求經過專業培訓的同一神經心理學醫師在同樣安靜的環境下進行不同時點的測試。該方法因所需測試時間長，患者容易疲勞及依從性差等而成為臨床研究隨訪的難點。

　　值得注意的是，目前神經心理學方法主要偏向于學習記憶等認知功能的測試，對于患者情緒的改變如焦慮抑郁的改變卻很少涉及。此外，圍術期普遍存在的疼痛、睡眠質量降低、藥物使用、焦慮狀態及環境因素的改變是否對測試有影響尚需進一步研究。另有研究報道神經心理學測試時間（測試時間窗）對于POCD診斷至關重要。綜合已有的文獻報道，基礎的認知功能評估適宜在術前1～3d進行，而術后評估的時間宜選擇在術后1周以后。鑒于此，Newman認為測試時間越遠離手術的干擾，越能確定持久或永久的POCD；建議的時點分別為術后3、6、12個月。再者，如何考慮患者失訪及排除患者的學習效應均是值得考慮的方法學問題。

　　2.POCD與阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）

　　自2006年Xie等在國際上首次報道異氟醚可以引起體外神經細胞β－淀粉樣蛋白增加和細胞凋亡，就引發了國際上關于麻醉藥物是否可以引起或加劇AD的大討論。目前動物實驗顯示麻醉藥可引起AD神經病理學特征，即增加動物腦內Aβ沉積和Tau蛋白聚集。這就提出一個更為嚴峻的問題，即麻醉藥表現出的潛在神經毒性作用是否與AD存在類似的病理機制，也就是說POCD 可能發展為AD。

　　然而，綜合目前已有的研究結果顯示手術或麻醉僅僅改變患者的認知功能軌跡，而對于是否增加AD的風險目前存在較大爭議。此外，臨床上手術與麻醉常相隨相伴，因而麻醉與手術對POCD的影響往往難以區分。另外一方面，全身麻醉在某種程度上是對手術創傷的一種保護，無麻醉下的手術創傷可能造成更大的認知功能損害，如創傷后應激障礙綜合征。2015年麻醉藥理與AD專家發表共識，指出“現有的人類研究無法確定麻醉和AD的關系，因現有研究無法排除手術、患者原發疾病等因素的影響”。

　　3.POCD的影響

　　盡管POCD已經是一個客觀存在的事實，但是有作者質疑持續的POCD 是否真的存在，甚至有研究者認為POCD的診斷只是方法學的問題，可能根本就不存在。在部分患者中甚至出現手術麻醉后患者認知功能的改善，即（Postoperative cognitive improvement，POCI）。研究顯示：心臟冠脈搭橋術患者術后的認知功能較術前明顯改善，這可能與患者心功能改善后腦功能也得到相應改善有關。POCI概念的提出是對POCD的挑戰，同時也說明POCD這個術語并不是一成不變的，而應隨著研究深入不斷演化。

　　4.POCD的基礎研究與臨床

　　在基礎理論方面，POCD發病機制的研究已取得很大進展，主要涉及中樞炎癥反應、血腦屏障受損、突觸傳遞功能異常、Aβ沉積和tau蛋白過度磷酸化、氧化應激、細胞凋亡、能量代謝異常及載脂蛋白Ｅ基因多態性改變等，但仍需考慮以下關鍵因素：首先，動物實驗發現麻醉藥物暴露會引起老年大腦的認知功能障礙，但大多數研究選擇較長時間麻醉暴露，這與臨床實際情況并不一致。因如果把動物的壽命和人類壽命相比，人類壽命是大鼠壽命的25～35倍，動物實驗中麻醉暴露的時間遠遠超過了臨床，因而很難真實模擬臨床。

　　其次，目前大多數研究只關注海馬區域與認知功能的關系，卻很少有研究關注其他腦區的功能及其與POCD的關系。再者，目前基礎研究將術后動物即歸結到POCD組，這與臨床研究不同，因為在臨床工作中，術后大部分患者并不發生POCD。因而，今后將利用更加科學的方法，如使用聚類分析對POCD進行區分研究。最后，目前尚缺乏一個臨床相關的動物模型。目前動物實驗僅考慮手術本身對動物的認知功能的影響，而忽視患者圍術期的焦慮、睡眠障礙、術后疼痛、社會應激、不良的環境及術后并發癥等因素的影響。因此，急需建立臨床相關POCD動物模型。總之，POCD是多種致病因素協同作用的結果，因而從單一因素考慮POCD的發病機制很難真正做好轉化醫學研究。

　　5.POCD防治手段

　　POCD發生受患者基本情況（年齡、ASA 分級、教育水平等）、手術（類型及大小等）及麻醉（麻醉方法及藥物等）等多種因素影響，綜合目前的研究證據，所有導致患者認知功能儲備降低的因素如高齡、術前合并認知功能降低等均是POCD發病的獨立危險因素。由于POCD的發病機制尚不明確，因此目前POCD的防治手段有限。盡管POCD的防治已有大量臨床研究報道，但遺憾的是大部分臨床試驗為陰性結果。例如，研究報道利多卡因、氯胺酮等可以減輕心臟手術患者大腦的炎癥反應從而對POCD有預防作用，但還有一些研究表明利多卡因在神經保護方面未能獲益。因而，目前可供臨床嘗試的干預療法很少。

　　通過多種手段如快通道理念綜合降低POCD的危險因素似乎可以降低POCD發病率。因此，提高醫務人員對POCD的認識，加強人文關懷，術前盡量將患者的狀態調整至最佳（有條件者可行認知功能訓練或運動）；對高危人群加強圍術期護理，給患者提供安靜舒適的住院環境，以減輕患者的焦慮，改善患者睡眠質量；術中精心麻醉管理，降低手術應激、低血壓等并發癥，術后有效疼痛治療，早期下床活動等措施對于降低POCD發病率或改善POCD均有一定作用。

　　6.POCD生物標記物

　　在對POCD的發病率進行大量調查后，目前的研究重點已轉向POCD預警指標的選擇。目前大多數POCD的生物標記物是基于其病理生理過程發現的，主要包括以下幾類：（1）中樞炎癥反應相關性生物標記物如IL－1、IL－6、TNF－α等；（2）淀粉樣蛋白β（β－amyloid，Aβ）和tau蛋白；（3）神經損傷相關標記物如S－100β、神經元特異性烯醇化酶及神經膠質纖維酸性蛋白等；（4）神經遞質及營養因子如乙酰膽堿和腦源性神經生長因子等；（5）APOEε4基因。但是，目前臨床上尚缺乏特異性及敏感性高且方便檢測的生物學靶標。臨床醫師從未停止過對POCD生物靶標的探索，但由于POCD發生時間窗較短，探討生物學標記物用于預測及評估POCD的意義值得商榷。

　　7.小結

　　盡管POCD的研究方興未艾，但其發病機制復雜，已被證實的防治手段有限。在今后的臨床工作中，應在加強對POCD認識的基礎上，從精細麻醉管理、減小手術創傷、減輕炎癥反應和疼痛、消除患者緊張焦慮情緒等方面積極干預。另一方面，在未來研究中，進行多中心、大樣本的臨床研究，尋找與神經心理學診斷顯著相關的理想生物標記物，同時結合動物實驗探索POCD的內在機制，從而為POCD的診斷和防治提供更多依據。