張紅杰教授|炎癥性腸病的腸道菌群研究進展

　　炎癥性腸病（IBD）的病因及發病機制尚不明確，多認為是環境因素作用于易感人群引發腸免疫紊亂，最終導致腸道炎癥反應形成。

　　來自流行病學、臨床及實驗動物模型的研究顯示，IBD患者存在腸道菌群的異常，而腸道菌群是該免疫損傷過程的重要觸發因子。

　　一、腸道菌群與IBD發病的研究現狀

　　1. IBD患病風險因素與腸道菌群的改變有關

　　無論是在兒童早期和成年期使用抗生素，IBD發生風險均增加。急性胃腸道感染也可增加IBD的風險。

　　另有研究表明，宿主的核苷酸結合寡聚化結構域蛋白2（NOD2）基因及半胱天冬酶募集結構域蛋白9（CARD9）基因的突變，增加宿主發生IBD的風險。

　　而NOD2是宿主接收腸道細菌變化的"感受器"，CARD9是感知腸道真菌變化的"感受器"，通過啟動宿主腸免疫紊亂，致炎因子過度產生，腸道炎癥反應形成。

　　2．IBD腸道菌群組成結構的研究結果存在異同

　　IBD患者腸道菌群的多樣性及豐富度減低。

　　克羅恩病（CD）患者腸普氏菌屬、雙岐桿菌屬、韋榮球菌科減少，而梭菌屬、大腸桿菌屬、奈瑟球菌屬、瘤胃球菌屬增多。

　　潰瘍性結腸炎（UC）患者大腸埃希菌屬、瘤胃球菌屬、芽單胞菌、放線桿菌和腸球菌屬升高，而糞球菌屬、普氏菌屬及羅氏菌屬減低。

　　將有關IBD患者腸道菌群的研究匯總發現，各研究結果存在不同，但也存在一致性改變，即腸道菌群多樣性減低，變形菌門增加而厚壁菌門減少。

　　但尚沒有發現IBD特異的腸道菌群構成。

　　3．IBD腸道菌群的研究，關注點不僅是細菌，還需關注包括真菌在內的其他微生物

　　除發現IBD患者腸道細菌有異常改變外，CD腸道真菌組成也存在異常改變。

　　UC患者也存在腸道真菌組成的異常改變。包括維克氏酵母菌屬、曲霉屬、念珠菌屬有增加趨勢，而外瓶霉屬、鏈格孢屬、翹孢霉屬、青霉屬等有減少趨勢。

　　此外，來自臨床研究及動物模型的研究提示IBD存在腸道噬菌體數量增加。

　　4．從利用糞菌群分析研究腸菌群在IBD發病中作用

　　目前對腸道菌群的研究結果大多來源于糞便菌群分析，事實上糞便菌群與腸黏膜菌群有不同。

　　腸道菌的分布有腔內菌及腸黏膜表面菌之分，大腸與小腸菌的分布也不同。腸道菌群空間分布的異常與IBD的發病有關。

　　IBD患者腸內瘤胃球菌增加，嗜粘蛋白-艾克曼菌減少，該菌落結構的變化導致腸黏液減少，進而腸黏液層變薄，腸內菌聚集腸上皮細胞表面。

　　將IBD患者口腔及腸道中的常駐菌給予鼠，可誘導Th-1介導的腸道炎癥反應，這與IBD患者的發病類似。提示腸道常駐菌的不恰當定植，可致腸道炎癥反應。

　　同樣，腸內常駐菌在發生細菌轉位至腸黏膜上皮屏障，可導致腸道炎癥反應產生，尤其對于有透壁性損傷的CD患者可導致病情的加重。

　　5．腸道菌群發揮著從環境到宿主的信號傳遞作用

　　高脂、高糖飲食提高了化學誘導結腸炎的發生，同時對其腸道菌群組成分析發現，其改變與IBD患者類似，且黏膜相關大腸埃希菌增加。

　　另外膳食乳化劑也可改變腸微生物組成，導致促炎因子產生增加，腸道炎癥反應形成。

　　高糖、高脂、低纖維飲食以及乳化劑的添加是典型西方飲食的特征。

　　已有的流行病學資料提示，這些典型西方飲食與IBD發生發展密切相關，而上述飲食可導致腸道菌群的異常。

　　二、腸道菌群與IBD預后及療效預測的研究現狀

　　腸道菌群的構成及載脂蛋白A的水平，有助于對患者無激素緩解情況的預測。

　　腸道菌群及細菌形態，有助于UC結腸切除術后的儲袋炎發生風險預測。腸道菌群紊亂與英夫利西單抗治療停藥后復發有關。

　　因此，未來展開腸微生物群落與IBD疾病預后及療效預測研究，有助IBD患者的個體化治療。

　　三、通過改變腸道菌群治療IBD的研究現狀

　　1. 抗生素與IBD治療

　　抗生素治療有利于CD患者結腸炎癥反應的緩解、膿腫并發癥的治療及預防術后復發，但對UC患者無效。

　　然而，抗生素的療效因疾病類型、受累部位不同而有差異。另外長期應用存在較大不良反應，因此抗生素治療IBD并未被列為常規一線治療藥物。

　　但對于合并肛瘺的患者，甲硝唑和環丙沙星是有效治療藥物。

　　2. 益生菌與IBD治療

　　益生菌可通過改變腸菌群，增加抗菌物質產生，加強腸屏障功能及黏膜免疫調節而發揮作用。

　　研究證實傳統的益生菌對UC的治療作用有限，但益生菌組合VSL#3（8種活凍干菌種）及E.coli Nissle可減低腸道急性炎癥反應并可維持緩解，但對CD的誘導緩解及維持緩解無作用。

　　此外，阻斷致病菌的毒力因子產生或減低其活性，從而糾正菌群紊亂，降低腸道炎癥反應，也是未來的研究方向。

　　3. 糞菌移植（FMT）與IBD治療

　　FMT是復發性難辨梭狀芽孢桿菌感染的有效治療手段，但對于FMT在IBD治療的有效性，研究結果并不一致。

　　一項納入18項研究共122例IBD患者的Meta分析結果顯示，約36%-45%的患者在FMT治療后達到臨床緩解，進一步亞組分析提示在臨床緩解的患者中，UC和CD分別占22%和61%。

　　但同期另一項研究報道多供體FMT，即使非強化（1次/周）治療也可有效治療活動期UC。

　　FMT治療IBD還存在很多值得繼續探討的問題，包括供體的選擇、FMT的劑量頻次，以及有效的腸微生物群落構成等。

　　另外，FMT治療疾病的長期結果如何還有待進一步研究。