背根神經節參與疼痛機制研究進展

　　背根神經節（DRG）屬外周感覺神經節，背根神經節神經元是軀干、四肢痛覺的初級傳入神經元，具有傳輸和調節機體感覺、接受和傳導傷害性感受的功能。痛覺產生過程中，背根神經節作為痛覺傳入的初級神經元，在疼痛機制中發揮重要作用，主要表達于背根神經節神經元，與疼痛機制密切相關的離子通道及其受體是實現背根神經節靶向鎮痛的關鍵。

　　背根神經節在疼痛機制中的作用和疼痛治療始終是疼痛領域的研究重點，本文擬就背根神經節參與疼痛機制的研究進展進行綜述。

　　1.背根神經節神經元鈉離子通道

　　背根神經節神經元表達多種離子通道或受體，可能具有以下功能。（1）轉導：表達于背根神經節神經元末梢區域的將傷害性刺激轉導為電沖動的瞬時型感受器電位通道、鈉離子通道、酸敏感離子通道、ATP敏感離子通道受體。（2）傳導：鈉離子和鉀離子通道參與動作電位的傳遞。（3）調控突觸傳遞：表達于脊髓背角初級傳入突觸前末梢的電壓門控性鈣離子通道（VGCC）和谷氨酸受體（GluR）調節神經遞質的釋放。神經損傷后，損傷和未損傷的背根神經節神經元均表現為興奮性增高和異位放電，這種異常的自發性放電可能與神經損傷引起的背根神經節神經元電壓門控性鈉離子通道（VGSC）分布、密度和功能改變有關。

　　近年研究顯示，多種電壓門控性鈉離子通道表達于背根神經節的傷害性感受神經元，其中與疼痛機制密切相關的主要是Nav1.7和Nav1.8鈉離子通道（以下簡稱Nav1.7和Nav1.8通道）。

　　（1）Nav1.7通道：Nav1.7通道在痛覺產生過程中發揮重要作用，Navl.7通道是河豚毒素敏感（TTX?S）的快電流鈉離子通道，表達于背根神經節，主要集中于小直徑C纖維和小神經元，亦可見于大神經元及其纖維，具有再激活、慢失活的動力學特征，可以在閾下刺激下允許鈉離子持續內流，這種閾下鈉離子電流可以增強神經元去極化，即將最初的疼痛電信號擴大，繼而激活附近的Nav1.8通道，引起快速的內向電流，從而形成動作電位的主體部分，而Nav1.8通道激活參與炎癥性疼痛和神經病理性疼痛外周敏化的形成。研究顯示，編碼Navl.7通道的SCN9A 基因缺失可以導致痛覺缺失，表明Navl.7通道是存在于人類痛覺相關神經纖維上的具有關鍵作用的鈉離子通道。編碼人類Nav1.7通道的SCN9A 基因功能增強型突變導致原發性紅斑性肢痛癥（PE），編碼Nav1.7通道的SCN9A 基因功能缺失型突變導致無痛癥，編碼Nav1.7通道的SCN9A 基因與原發性紅斑性肢痛癥和陣發性劇痛癥（PEPD）等關系密切。Pan等制備癌性疼痛大鼠模型，發現背根神經節Navl.7通道表達下調。

　　（2）Nav1.8通道：Nav1.8通道是河豚毒素不敏感（TTX?R）的鈉離子通道，高度表達于背根神經節小直徑C纖維神經元，亦可見于中直徑Aδ纖維和大直徑Aβ纖維，較少表達于心臟和中樞神經系統。Nav1.8通道激活參與炎癥性疼痛和神經病理性疼痛外周敏化的形成，動物實驗顯示，炎癥性疼痛和神經病理性疼痛大鼠模型Nav1.8通道表達顯著上調。

　　在骨癌痛發生機制中，炎癥性疼痛和神經病理性疼痛因素可能復合存在。動物實驗顯示，骨癌痛模型大鼠背根神經節Navl.8通道表達水平顯著升高。楊林林的研究顯示，糖尿病機械性痛（DMA）模型大鼠背根神經節Nav1.7和Nav1.8通道表達水平均升高，且與疼痛相關，提示電壓門控性鈉離子通道Nav1.7和Nav1.8參與糖尿病痛性神經病（DPN）的發生；進一步觀察顯示，糖尿病機械性痛模型大鼠疼痛發展過程中以電壓門控性鈉離子通道表達變化為主，表現為Nav1.7通道持續表達上調而Nav1.8通道持續表達下調，且與疼痛顯著相關，提示電壓門控性鈉離子通道Nav1.7和Nav1.8在糖尿病機械性痛的維持階段發揮重要作用。目前對電壓門控性鈉離子通道Nav1.6 和Nav1.9的研究相對較少。

　　Nav1.9通道不僅分布于背根神經節，在海馬組織亦較活躍，且該通道在記錄電流時常迅速消失。Nav1.9通道表達于小直徑C纖維和中直徑Aδ纖維，其表達缺失的轉基因小鼠對甲醛、卡拉膠、前列腺素E2誘發的炎癥性痛覺過敏的敏感性降低，但在神經病理性疼痛動物模型中未見行為學改變，提示Nav1.9通道在炎癥性疼痛中發揮重要作用，但對神經損傷導致的神經病理性疼痛影響較小。

　　Hockley等認為，Nav1.9通道可能與內臟痛相關。Nav1.6通道是河豚毒素敏感的鈉離子通道，在中樞和周圍神經系統均有表達。范之丹等采用Walker256乳腺癌細胞制備大鼠脛骨骨癌痛模型，發現其背根神經節Nav1.6通道表達水平升高，提示Nav1.6通道可能參與骨癌痛的發生。

　　2.背根神經節膠質細胞

　　背根神經節的膠質細胞主要是衛星膠質細胞（sGCs），具有星形膠質細胞和小膠質細胞的部分特點，是周圍神經系統的重要膠質細胞，廣泛分布于背根神經節和三叉神經節。數個衛星膠質細胞通過縫隙連接（GJ）相互聯系，包繞于1或2個神經元周圍，與神經元共同組成1 個功能相對獨立的結構單位。衛星膠質細胞之間的縫隙連接及其本身表達的鉀離子通道對神經元周圍環境的維持具有重要作用。

　　衛星膠質細胞還表達多種神經遞質受體，共同參與衛星膠質細胞與神經元之間的信號轉導，從而影響神經元的興奮性。背根神經節的衛星膠質細胞對多種神經遞質敏感。一氧化氮（NO）是神經元向衛星膠質細胞轉導的重要化學信號，背根神經節的神經元型一氧化氮合酶（nNOS）可以催化神經元中精氨酸合成一氧化氮，后者被神經元釋放至衛星膠質細胞，激活鳥苷酸環化酶，催化環鳥苷酸（cGMP）的生成。

　　神經損傷動物模型顯示，神經元的神經元型一氧化氮合酶表達上調，使衛星膠質細胞環鳥苷酸生成增加，從而導致慢性疼痛，故推測神經元型一氧化氮合酶抑制劑可以減輕疼痛。參與傷害性感受的衛星膠質細胞的一氧化氮/環鳥苷酸途徑是背根神經節中最重要的信號轉導途徑之一。神經細胞體外實驗顯示，環鳥苷酸對神經元具有保護作用；而在體實驗顯示，神經損傷后一氧化氮可以抑制細胞凋亡過程中的相關酶活性，從而有利于神經元存活，但是環鳥苷酸的確切作用機制目前尚不完全清楚，可能涉及衛星膠質細胞與神經元之間的信號轉導。2016年，焦曉翠和張海林的動物實驗顯示，大鼠背根神經節的衛星膠質細胞存在容積激活的氯離子通道，并發現該通道激活依賴于細胞內鈣離子。

　　3.背根神經節炎癥反應

　　背根神經節神經元對急性炎性因子存在應答反應，多項研究證實，腰腿痛等神經根性疼痛存在炎癥反應機制或免疫反應機制。背根神經節局部炎癥反應（localized inflammation of the DRG）大鼠模型將免疫激活物酵母聚糖作用于L4和L5背根神經節，導致強烈、長時程機械性痛覺過敏和異常性疼痛，證實炎癥反應對神經元的重要影響。背根神經節局部炎癥反應可以模擬某些特定的慢性疼痛如帶狀皰疹后神經痛（PHN）和腰椎間盤破裂導致的腰背痛。

　　炎癥反應是大多數疼痛模型的組成部分，包括基于神經損傷的疼痛模型。通過背根神經節局部炎癥反應模型可以研究在無神經損傷的情況下背根神經節炎癥反應的影響，從而排除神經損傷可能導致的炎癥反應的影響。背根神經節炎癥反應在炎癥性疼痛和神經病理性疼痛的發展過程中具有重要作用。

　　水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）感染或復發致背根神經節及其相應分布區皮膚炎癥反應時，可以導致帶狀皰疹神經痛和帶狀皰疹后神經痛；背根神經節或脊神經根暴露于髓核釋放的具有免疫源性和化學源性物質而發生炎癥反應時，可以導致神經根病；外周神經損傷或背根神經節損傷時，背根神經節中存在神經損傷導致的免疫反應或炎癥反應。

　　外周神經損傷動物模型顯示，巨噬細胞自血液聚集到損傷的神經和背根神經節，大量聚集的巨噬細胞可以清除變性的軸突，對軸突再生發揮重要作用。背根神經節炎癥反應中，除巨噬細胞浸潤外，還可見衛星膠質細胞環繞感覺神經元胞體增生，并對膠質纖維酸性蛋白（GFAP）具有免疫反應。綜上所述，背根神經節在疼痛的發生、發展與維持中發揮重要作用，其中，背根神經節的神經元鈉離子通道和膠質細胞均參與背根神經節的疼痛機制，此外，背根神經節的炎癥反應和交感神經機制也在一定程度上參與背根神經節的疼痛機制。