Cell：僅僅阻斷這一信號通路，并不足以阻止癌癥生成

　　由貝斯以色列女執事醫療中心(BIDMC)的一個科學小組領導的一項新研究，提供了有關PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）在糖酵解中發揮作用潛在生物學機制的一些重要新見解。癌細胞借助于糖酵解這一代謝過程來生成生物質和能量實現旺盛生長。發表在《細胞》（Cell）雜志上的新研究結果，證實了糖對癌癥生存的重要性，并為開發出一些PI3K抑制劑來作為癌癥靶向療法提供了重要的新信息。

　　論文的通訊作者、BIDMC癌癥中心腫瘤學家、哈佛醫學院醫學副教授Gerburg Wulf說：“這項研究證實了PI3K作為一個主要的調控因子整合了癌細胞的結構和它的代謝。”糖分解與細胞結構是如何協調的？Wulf說，答案是一個驚人簡單的生物物理機制。

　　Wulf解釋道：“在正常細胞中，來自外部的信號會激活高度組織化及靈活的細胞骨架。細胞骨架并不是靜態的，而是由纖維束動態組裝而成，纖維束不斷地周轉（turnover），分解能量分子ATP以維持細胞的形狀。”這些纖維是由肌動蛋白（actin）所構成，Wulf研究小組發現當PI3K激活時，ATP會分解加速，肌動蛋白纖維瓦解，釋放出醛縮酶（aldolase）。

　　“就像鳥兒坐在電話線上一樣，這些酶坐在肌動蛋白纖維上。如果切斷電話線鳥兒會飛走。同樣地，當肌動蛋白纖維分解時，醛縮酶會脫落。我們發現這一‘脫落’過程激活了醛縮酶，加速了糖酵解。”

　　抑制PI3K如何能控制住糖代謝

　　這項研究的共同資深作者、Weill Cornell醫學院Meyer癌癥中心主任Lewis Cantley，在20年前率先發現了PI3K。當它正常發揮功能時，PI3K信號通路會調控包括生長、運動、增殖和分化在內的一些重要細胞功能。但過度活化的PI3K信號通路會促成乳腺癌、卵巢癌和子宮內膜癌。基于這些觀察發現，開發出PI3K抑制劑成為了個體化癌癥治療的一個主要焦點。

　　Wulf說：“抑制PI3K可顯著地遏制葡萄糖分解。這對于癌細胞尤其重要，因為它們嚴重依賴于糖代謝來實現自我更新，不僅生成了能量，還有生物質——制造DNA和蛋白質的基本構件。”

　　許多的酶催化了糖酵解，共同作者John Asara通過采用質譜分析法，查明了醛縮酶是PI3K介導調控的一個關鍵靶標。

　　Wulf說：“醛縮酶不同于參與糖酵解的其他酶，它催化分解了糖的6-碳鏈為3-碳分子。這些3-碳構件隨后成為了生成新生物質，最終實現細胞分裂和瘤塊擴張的起點。”

　　作者們說，新發現建立了癌細胞結構和形態與代謝能力之間從前未知的一種聯系，這種方法不涉及任何的核轉錄或翻譯，它是將醛縮酶從細胞骨架重新分配到了細胞質中，調整了糖酵解的速度。

　　論文的共同資深作者Lewis Cantley說：“這是一個非常重要的發現，它表明了長期以來被稱作為是癌細胞標志的高度能動的肌動蛋白，事實上在調控癌癥代謝中發揮了重要的作用。”

　　Wulf說：“作為一名臨床科學家，我會根據患者的臨床需求來制定研究問題。當前迫切需要新療法來治療婦女癌癥，尤其是轉移性乳腺癌以及卵巢癌和子宮癌。隨著我們對PI3K研究的深入，我們越來越明白僅阻斷這一信號通路不足以阻止癌癥生成，PI3K抑制劑需要與其他藥物組合才能有效及特異地阻斷腫瘤細胞代謝。在我們致力鑒別作為PI3K抑制劑好伙伴的搭檔療法時這些新研究結果為我們提供了一些至關重要的信息。”