PARP抑制劑雙特異性抗體等熱點領域的最新進展

　　2018年，Loxo Oncology的“不限癌種”靶向療法Vitrakvi獲得FDA批準，成為首款不限癌種，治療攜帶NTRK基因融合變異實體瘤患者的靶向療法。而Loxo公司在Vitrakvi獲批之前，已經開始開發新一代的TRK抑制劑。雖然Vitrakvi作為TRK抑制劑，在治療實體瘤患者時達到了75%的緩解率，但是，隨著時間的推移，腫瘤會獲得對TRK抑制劑產生抗性的基因突變，因此開發能夠對這些腫瘤有效的新一代抑制劑刻不容緩。

　　4月2日，拜耳（Bayer）公司公布了Loxo公司開發的新一代TRK抑制劑LOXO-195在早期臨床試驗中的結果。拜耳在Loxo公司被禮來收購之后獲得了LOXO-195的獨家研發權益。LOXO-195能夠抑制已經對已有TRK抑制劑產生抗性的TRK蛋白的活性。試驗結果表明，在20名已經接受過一種TRK抑制劑治療，并且對它產生抗性的實體瘤患者中，LOXO-195獲得了45%的客觀緩解率（ORR）。這一研究雖然還處于早期臨床階段，但是它表明LOXO-195可能幫助解決那些對已有TRK抑制劑產生抗性的實體瘤患者的未竟醫療需求。

　　PARP抑制劑是通過“合成致死”機制，治療攜帶BRCA基因突變或者同源重組DNA修復機制缺失的腫瘤的一類藥物。它們在治療卵巢癌和乳腺癌方面已經表現出卓越的療效。而最近的研究表明這類藥物還可以在乳腺癌以外的癌癥類型中一展身手。2019年2月，阿斯利康（AstraZeneca）和默沙東（MSD）開發的Lynparza作為維持療法，在治療胰腺癌的3期臨床試驗中達到主要終點。而4月3日在AACR大會上，Clovis公司的PARP抑制劑Rubraca在治療胰腺癌的2期臨床試驗中也獲得了積極數據。

　　在這項注冊42名晚期胰腺癌患者的單臂2期臨床試驗中，Rubraca作為一線維持療法，治療已經接受過鉑基化療并且疾病在過去四個月中沒有進展的患者。這些患者都攜帶致病性生殖系或體細胞BRCA1， BRCA2或PALB2基因突變。

　　中期數據分析表明，在19名能夠進行評估的患者中，中位無進展生存期（PFS）達到9.1個月。在這19名患者中，一名患者達到完全緩解，6名患者達到部分緩解。這些患者分別攜帶生殖系BRCA2基因突變（n=4），生殖系PALB2基因突變（n=2），和體細胞BRCA2基因突變（n=1）。

　　這些初步數據，與Lynparza的3期數據相結合，表明PARP抑制劑可能為晚期胰腺癌提供一種新的治療方式。大約5-8%的胰腺癌患者攜帶BRCA1，BRCA2或PALB2致病性突變。

　　雙特異性抗體和多特異性抗體正在成為癌癥治療的一種新模式。在AACR大會上，Inovio公司公布了該公司的創新DNA編碼的雙特異性T細胞接合器（dBiTE）的臨床前數據。雙特異性T細胞接合器（BiTE）的一端可以與腫瘤表面的特異性抗原結合，而另一端可以與T細胞表面的CD3受體結合，將T細胞募集到腫瘤周圍，起到殺傷腫瘤細胞的作用。

　　而BiTE類型的蛋白面臨的一個挑戰是這些蛋白的穩定性不高，導致患者需要頻繁接受治療。Inovio公司的創新策略在于將編碼BiTE蛋白的DNA導入人體細胞中，讓人體細胞成為生產BiTE的“工廠”，從而持續提供BiTE蛋白。

　　在AACR公布的臨床前研究表明，Inovio開發的靶向HER2蛋白的dBiTE在小鼠的乳腺癌和卵巢癌模型中，一次治療后能夠在小鼠體內維持4個月的高水平BiTE蛋白表達。而且靶向HER2的dBiTE能夠有效激發T細胞對表達HER2的腫瘤細胞的細胞毒性，導致接近完全的腫瘤清除。

　　Inovio公司總裁和首席執行官Joseph Kim博士表示，基于這些積極的臨床前結果，該公司準備迅速將dBiTE在研療法推入臨床開發階段。

　　4月4日，AACR大會將進入最后一天，還有哪些癌癥研究的最新結果將會與大家見面呢？讓我們拭目以待。