癌細胞進化出“乾坤大挪移”成功離間CART細胞

　　近日，研究團隊在國際著名期刊Nature上發布：腫瘤細胞竟然利用T細胞的胞啃作用，把自身可以被CAR-T細胞識別的抗原轉移到CAR-T細胞上，這樣在逃避 CAR-T細胞攻擊的同時，也成功離間了CAR-T細胞，使其自相殘殺，從而導致治療失敗。

　　在癌癥治療方面，目前最炙手可熱的兩大免疫療法，除了PD-(L)1就是CAR-T。CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，指的是嵌合抗原受體T細胞免疫療法。其原理是通過對來源于患者自身的T細胞進行基因工程處理，從而在其表面表達能夠識別特異性腫瘤抗原的特殊受體（嵌合抗原受體CAR），表達CAR的T細胞可識別并結合腫瘤抗原，進而攻擊腫瘤細胞。CAR-T細胞已被證明在對抗淋巴瘤和白血病等惡性腫瘤的治療上療效顯著。不過雖然有效率高，大部分患者仍會復發。

　　為了弄清腫瘤對CAR-T療法產生耐藥的原因，近日紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Mohamad Hamieh和Michel Sadelain研究團隊在國際著名期刊Nature上發布了他們的研究：腫瘤細胞竟然利用T細胞的胞啃作用，把自身可以被CAR-T細胞識別的抗原轉移到CAR-T細胞上，這樣在逃避 CAR-T細胞攻擊的同時，也成功離間了CAR-T細胞，使其自相殘殺，從而導致治療失敗。

　　在介紹研究詳情之前，先給大家科普一下胞啃概念。

　　胞啃（trogocytosis）是指淋巴細胞通過免疫突觸，從抗原提呈細胞上"啃"下了一部分表面分子。胞啃的功能目前還不是很清楚，可能對免疫反應的誘導和調節，以及其他細胞系統的控制有重要作用。不過在這里，胞啃成為了癌細胞對抗免疫治療的利器。

　　研究詳情

　　在研究過程中，研究人員建立了急性淋巴細胞白血病（ALL）模型小鼠，在小鼠體內模擬了CAR-T治療后的復發過程。

　　研究人員使用分別攜帶4-1BB（19-BBζ）或CD28（19-28ζ）共刺激因子的CAR-T治療。腫瘤細胞表面的CD19表達是CAR-T治療識別的關鍵，研究人員發現，在19-BBζ-T細胞輸注的第32天至第70天，腫瘤細胞表面的CD19抗原顯著降低，其表達量從原來的平均每個細胞11000個，下降到了4500個/細胞（CD19抗原的變化如下圖所示）。

　　為了搞清下降的原因，研究人員又在體外利用腫瘤細胞和19-BBζ共培養進行了模擬，結果僅僅過了1小時，腫瘤細胞上的CD19就大幅下降，而在共培養的19-BBζ-T細胞上卻出現了大量的CD19，這說明癌細胞上減少的這些CD19統統跑到了CAR-T細胞上，稍后的分子熒光標記也證實了這種轉移（CAR-T細胞變化如下圖所示）。

　　研究發現，19-BBζ-T細胞和19-28ζ-T細胞就是通過前面介紹的胞啃作用將腫瘤細胞表面的CD19抗原轉移到了自身細胞表面。而一旦轉移成功，那些攜帶CD19的CAR-T細胞就會遭到"自己人"的攻擊(CD19是CAR-T細胞攻擊的靶點)，導致CAR-T細胞互相殘殺。

　　在更大范圍的研究中發現，治療B細胞白血病的其它CAR-T靶點，如CD22、成熟B細胞抗原（BCMA）和間皮素（mesothelin）等的免疫治療，也能觀察到同樣的胞啃現象，這對CAR-T療法產生了嚴峻的考驗。不過已有研究發現，聯合使用不同類型的CAR-T細胞治療可以抵消胞啃作用。

　　為了生存下去，狡猾的癌細胞也是使出了渾身解數，不過魔高一尺道高一丈，我們有理由相信，在科學家的不懈努力下，狡猾的癌細胞終將被人類降服。目前在癌癥治療方面，依然任重而道遠……