硬核原創FlowLab：化工制藥業綠色安全生產的法寶

　　分析測試百科網訊，今年來化工廠的頻繁爆炸事件造成極大社會反響，化工生產中的安全問題再次觸動了所有國人的神經。安全排查、人員責任等手段固然能起到一定的效果，但還不能從根本上解決問題；分析諸多事件，我們發現諸多重大事故的起因場所都是在合成車間，如鹽城化工廠的硝化車間、泰興一家藥企的加氫事故等等。這充分說明了合成工藝本身存在巨大的安全隱患。

　　在本世紀初，“流動化學合成”這種新工藝開始進入人們的視野，并逐漸在歐美的化工、制藥行業開始普及，近五年來，隨著幾家歐美微反應器制造商的進入中國并有了幾家企業的合成工藝成功改造，讓流動化學這個新工藝開始為相關行業人士所關注。但進口設備高昂的投入成本，實驗室微反應工藝的復雜配置都讓很多科研單位和化工、制藥企業望而卻步，有的即使采購了泵和微反應器，也遲遲不能順利展開相關的工藝摸索。近日，分析測試百科網采訪到歐世盛公司金英澤總經理，他為我們講述了一個新實驗室的定義——流動化學實驗室，簡稱Flow Lab，如果您的實驗室在關注這類合成實驗，請關注Flow lab，會給您一個清晰的啟發和指引……

歐世盛公司總經理 金英澤（右），分析測試百科網總經理 卞利萍（左）

流動化學合成是什么？

　　案例

　　金總首先給我們講了一個案例。乙烯利是一種優質高效植物生長調節劑，中國市場的需求量大概每年是一萬多噸，原來國內有幾家企業生產。其中一家企業把生產工藝改成了流動化微反應裝置，得到了驚人的效果：原來用反應釜合成，合成一釜需要104個小時，流動化改造后只需3分鐘，并實現24小時連續反應；原來的產品收率是85%，流動化合成后收率提升至99%；原來合成車間需要十幾個反應釜，70幾個工人，流動化改造后只需3個人做軟件等儀表操控；廠房面積大幅縮減，整個工藝無浪費、環保合格，無安全問題。改造為流動化學合成工藝后，這家企業的生產成本大幅降低，迅速形成了壟斷地位，企業的最終利潤得到大幅提高。

　　談到相反的例子，就是大家都知道的鹽城化工廠硝化車間爆炸事件。硝化反應是一個非常危險的反應，釜式間歇反應的操作復雜，風險點很多，但硝化反應就很適合做流動化改造，如果做了流動化改造，安全隱患將大大降低。當前，化工企業，無論是制藥、精細化工、大化工等，都面臨安全問題。除此之外，環保當然也是化工企業面臨的一大問題。

　　據悉，現在歐美很多化工企業都做了流動化改造。從原理上看，危險、快反應大多都適合做流動化改造。不久前美國FDA頒布一個文件，在制藥領域，只要涉及到合成，建議最好用流動化微反應裝置來做，或者是流動化與間歇式結合。并在申報FDA時要給出微反應器的RTD指標參數。這會倒逼全世界想做FDA認證的企業也進行流動化微反應的新工藝改造，今后這將是必然的趨勢。

　　定義

　　流動化學是將一種或多種反應物按照設定的流速通過泵送的形式進入微反應器進行合成的合成技術。根據不同的反應類型需要設計、搭建一個適合的微反應器系統。此微型反應器系統包含亞毫米微通道、延時管道、或微型腔，具有快速混合，高效傳質傳熱的特點，在處理高放熱（如磺化、氯化、硝化）反應、危險反應（氫化、氧化）或不穩定的化合物時能得到更高產量、更少雜質的化學產品。此外，連續合成中重要的工藝參數（如溫度、壓力、流量、反應停留時間）可進行實時的監控，并允許進行快速的實驗條件篩選和工藝優化放大。得益于小體積和高可控性，微反應器還進一步打破了在間歇式反應器中進行高壓、高危反應的的局限。

　　精細化學品和功能材料合成中涉及到的常見化學反應類型有氧化反應，還原反應，Michael加成反應，活潑的有機金屬化學物參與的反應，偶聯反應，光化學反應，裂解反應，酯化反應，催化反應，重排反應以及羥醛縮合反應等都適合于流動化學工藝。

流動化學合成工藝改造的挑戰

　　既然流動化學合成工藝這么好，為何中國的企業沒有全面動起來呢？金總道出了其中緣由。所有的工藝改造都需要在實驗室里先摸索條件、小試后再放大。當前有兩大“攔路虎”：（1）進口的實驗室微反應器價值數十萬~上百萬，極其昂貴，中小企業無法承受。即使國內已經有仿制品出現，但一個工藝一種反應器，簡單的仿制無法滿足客戶定制化的需求。（2）即使有了微反應器，市場上沒有適合的控制微反應的實驗室裝備，包括：輸液泵、自動調節反應壓力的背壓閥等，在線檢測器也非常昂貴，動輒上百萬。

　　筆者第一個問題就是：液相色譜的平流泵為何不行？金英澤表示：液相平流泵在輸送純凈液體時問題不大。但液相高壓平流泵由于前段的機械單向閥的微小間隙通道限制，而化工實驗的流動相往往不是十分純凈，導致供液過程中的固體沉積堆積在寶石球周圍，出現間歇供液或停止供液的現象，粘性或帶有懸浮顆粒的物料更容易出現這種情況，從而導致不能準確進料，也就無法做準確的條件摸索，強酸濃酸等溶液更是無法供液，因此業界才有了“輸液泵限制了流動化學發展”的說法。說得簡單一點就是，液相泵不能輸送粘性或帶有懸浮顆粒或強腐蝕的物料，輸液也有微小脈動，不夠平穩。

　　第二個問題是：為何需要背壓閥？金英澤表示：合成過程需要精確控制壓力，原來市場上只有手動控制的背壓閥，對于一些反應中產生壓力波動的反應來說，很難去去精準地控制，從而導致條件紊亂。

為何要研發流動化學實驗室FlowLab？

　　金英澤早年曾做過華為的核心代理商，后在我國某儀器企業擔任市場營銷總監和總經理，并實現了企業的高增長。歐世盛公司成立于2015年，是由儀器行業、制藥行業、醫療行業的幾位資深的、志同道合的伙伴共同創辦的。最初成立時，歐世盛開發核心部件，并在輸液泵、氣體質量流量計、柱后衍生及檢測器方面初獲成功。結合自己團隊的特色，考慮下一代產品的研發時，團隊定下了幾條原則：不做拼價格的，不做結合政府資源的，不做技術門檻低的產品。要做靠硬科技產品說話的。在研究了各行業的發展機遇后，團隊決定開發流動化學相關設備。他們找到國內在流動化學工藝研究領域最頂尖的清華大學化工系駱廣生課題組請教，課題組每年都在幫各大企業改造工藝，有豐富的微反應設計經驗。課題組了解到歐世盛公司能生產實驗室設備核心部件的能力后，就告訴他們流動化學實驗室階段的幾大難題：“如果你們真能解決了，一定可以幫助國內企業更快更好的做流動化生產工藝改造”。這其中就包括：泵、背壓閥、在線檢測器等。

　　歐世盛公司正是完全聽取了頂尖客戶的需求，面對難題和挑戰，開發了國際上都不曾有過的輸液泵、自動背壓閥、在線檢測器、實驗室管理軟件系統等裝置。為使得初級客戶便于上手和學習，他們還開發了一個簡單的液液混合反應的微反應器。同時在5月API原料大會上發布重頭產品：全自動加氫反應儀。

流動化學實驗室FlowLab的基本構成

流動化學系統流程示意圖

　　1、連續微反應器

　　微反應器需根據不同的反應類型和需求來定制，用戶在摸索工藝之前要搞清楚連續反應的工藝原理，要在溫度、壓力、流速、反應停留時間等幾個維度上進行條件摸索，最后定型一個適合自己的反應器。雖然工藝是根本，制作很簡單，但有些用戶初期還是不會自己做，因此歐世盛開發了一款液液混合反應的微反應器，它有2-3個液體進樣口，1-2個微混合器，以及不同尺寸、材質和長度的毛細管管路。金總說，為什么開發這個產品呢？一是因為這種管式微反應器是最實用的入門產品，可以做兩路或三路液體的合成反應，可以混合預熱。二是這種產品進口廠家的銷售價格在四十萬左右，讓很多中小企業難以起步，歐世盛公司的這款微反應器根據不同材質或尺寸只賣1-2萬元左右，讓所有的企業都能夠買得起用得起。

三路液液混合的入門級管式微反應器

　　2、輸液泵

　　前文已述，流動化學急需一臺萬能泵，能精準平穩無脈動、大流量、耐壓、耐腐蝕、耐高溫、耐粘稠顆粒的萬能輸液泵，而以前業界沒有這種泵是因為沒有適合上述要求的切換閥。歐世盛經過一年多的研發攻關，于2019年2月份成功研發出了該核心部件---機械高壓耐腐蝕切換閥，并申請了四項國際發明ZL，基于該部件公司推出了這款雙注射器注射泵，填補了業界空白，實現了一臺泵可以輸送所有液體物料的世界性難題。該泵有多種規格，均可放置通風櫥內，其中高壓泵耐壓≤10MPa，流量范圍0.001 mL/min--200 mL/min。低壓泵耐壓1 MPa，流速范圍最小為0.001 mL/min--20 mL/min。

L-cube無閥雙注射恒流輸液泵

　　談到該泵，金英澤表示，不僅流動化學實驗室喜歡這個萬能泵，很多生命科學的實驗室也很喜歡這種無脈動、連續的注射泵，以前市面上只可買到非連續的注射泵，而且價格昂貴；而這個雙注射輸液泵可以連續注射進樣，解決了很多生命科學、生物制藥實驗室的難題。

　　3、全自動背壓調節器

　　如前文所述，市場上目前大多是手動調節背壓閥。歐世盛于2018年8月份成功開發出全自動背壓調節器，可與供料泵實時聯動，保證反應器中的恒流恒壓環境，使條件摸索的準確度和效率大幅提高。該背壓閥可實現3秒內快速校準，0-6000psi多種型號可選。從而實現了條件摸索的精準快速可控。

BP系列全自動在線背壓調節器

　　4、合成物料的檢測驗證

　　在實際操作流動化學實驗過程中，在合成物料流出背壓閥的時候，過去取樣常采用高效液相色譜儀、氣相色譜儀等進行檢測分析，至少需1-2個小時才能看到檢測結果，導致條件摸索的過程繁瑣而漫長。而如果在背壓閥后端串聯一臺在線檢測器，對每次更換條件的結果做在線監測，則可以讓實驗效率大大提高，據此，公司與清華團隊充分交流后，根據不同反應中的官能團特性，開發出了在線紫外可見檢測器，在線傅里葉近紅外檢測器和在線拉曼檢測器，從而使條件摸索的效率大幅提高。在線紫外還有個特色：對于重疊峰可以通過軟件算法分開，幫助用戶更好地進行定性定量。在線檢測器不僅可以讓液體流入檢測池在線檢測，還根據有些物料不能進入流通池的應用需求，開發了外置激光探頭，將探頭放入反應釜等反應體系中檢測。

在線紫外可見檢測器

　　5、全自動在線樣品收集器

　　在現實的實驗中，經過在線檢測器的分析檢測后，需要保留一些有價值樣本做氣相或液相檢測，通常這種情況都需要人工值守接樣，經常需要值守數個小時，操作繁瑣。根據這個需求，公司開發了100位進樣瓶的全自動在線樣品收集系統，除了能夠根據時間和數量的維度收集外，還有在線稀釋、分瓶等功能，待收集工作結束后直接放在氣相或液相的自動進樣器中檢測。至此，一個完整的連續流實驗結束了。

全自動在線樣品收集器

　　6、實驗過程分析與方法建立

　　用戶在做連續流工藝開發過程時，需要做大量的條件摸索實驗，其中產生了大量的實驗數據，每次實驗還需要調節各個設備模塊的參數，這樣，最好是能有一套智能管理軟件，來實時顯示所有硬件模塊的工作狀態并進行遠程管理，對實驗數據進行智能分析，篩選出最佳條件或經驗數據，從而建立工藝方案。公司的研發團隊將公司的所有產品都做了網絡通訊協議和接口設置，并研發出一套流動化學實驗管理平臺軟件。它是實驗室的核心大腦，有了它Flow Lab才變得智慧。

　　以上幾個模塊的結合，便形成了Flow Lab的基礎構成。

平臺管理軟件

化工和制藥企業如何開展流動化學工藝改造？

　　金英澤為我們介紹了企業工藝改造的“三步走”計劃。

　　第一步：實驗室條件工藝摸索階段

　　首先是實驗室階段，可配置：微反應器、2-3個輸液泵、溫度控制模塊（油浴）、自動背壓閥，這是一個入門套裝。用戶也可選配在線檢測器和在線樣品收集器。歐世盛的應用部門會指導用戶怎樣設計，初學者用戶上手會非常快。拿這個入門裝置摸條件，流量，壓力，溫度，停留時間等，最后摸出一個最佳的條件。按照摸好的條件再改進一個更合適的反應管路，就可以做工藝開發了。

　　金英澤說道，用戶們都很喜歡這個裝置。因為如果沒有精準的、好用的泵和背壓閥，用戶一個月也無法摸出一個條件；但有了這套裝置，一天就可以摸好十幾個條件。

　　第二步：配置管理軟件

　　用戶了解了微反應的原理，摸索了多種實驗，比如自己設計或找人加工出幾套微反應器，也購買了十幾臺泵后，就需要管理軟件了。因為實驗數據量增大了，需要管理軟件來進行大數據分析和多路控制。

　　第三步：做工藝放大

　　實驗室層面的工藝條件都摸索成熟了，就可以進行放大改造了。歐世盛可介紹用戶同清華大學流動化學課題組對接，由他們設計提供完整的放大工藝改造方案。

全球首臺全自動加氫反應儀

全自動加氫反應儀

　　歐世盛將Flow Lab的第二階段定義為基于微反應技術的儀器化解決方案。即將實驗室的危險反應裝置變為一體化、自動化、智能化的儀器。

　　歐世盛經過與清華團隊中的導師合作，首先將實驗室最為危險的加氫反應作為突破口。加氫反應是氣體（氫氣或氧氣、氮氣）、液體（反應液）、固體（催化劑）的三相合成反應，是流動化微反應的難題。而加氫反應是制藥、化工等行業普遍需要進行的合成反應。傳統上，該反應通常采用高壓加氫釜，其操作繁瑣、過程危險性高和收率低等問題。

　　清華大學化工系的張吉松研究員針對微反應加氫過程開展了深入的研究，其微反應加氫技術2018年已在原料藥合成行業獲得成功應用，已能達到單套裝置500噸/年的產能，達到了國際領先水平。針對這些反應過程，歐世盛獲得清華大學微反應加氫技術獨家實驗室設備許可，結合自身的控溫系統、氣液控制系統、軟件系統，推出了首個戰略合作成果---全自動加氫反應儀！它是業界首臺工藝可放大的全自動加氫反應儀，具有液體和氣體自動輸送和監控，壓力自動調節，可連接在線分析模塊、全程軟件控制等功能，可以實現實驗室內加氫工藝條件摸索和公斤級生產和催化劑的快速篩選。讓加氫反應從此變得安全、高效、節能。該儀器將有5mL和30mL兩種配置，并將于5月8日杭州API原料藥大會上發布，清華大學化工系張吉松博士也會現場講解。據悉，目前全自動加氫反應儀已被預訂出50臺套！

未來展望

　　歐世盛自從去年研發出Flow Lab流動實驗室產品后，已經有不少標桿性的首批用戶，比如藥明康德、藥石科技、清華大學、北京大學、中科院過程所、中科院化學所、中科院藥物所等等，由于產品的獨創性和實用性，在多個展會上還接到了很多歐美客戶的訂單。在與清華大學化工系流動化學團隊繼續深度合作的同時，歐世盛還同沈陽藥科大學及中國藥科大學建立了流動化學聯合實驗室，今年還將與國內幾家化工企業建立聯合實驗室，借此更好的為中小企業做平臺服務。

　　金英澤最后表示：歐世盛下一步的目標是，通過與用戶的積極合作，陸續將推出基于流動化學技術衍生出的多種儀器化解決方案，讓此類儀器成為Flow Lab的重要組成部分，通過硬科技的手段讓用戶的化學實驗更高效、更安全！讓Flow Lab成為合成工藝的中心實驗室。

　　【記者觀察】聽到歐世盛研發出流動化學實驗室Flow Lab的消息，筆者就很興奮。這表明我國的儀器公司又一次原創了世界上沒有的儀器品類。回想起來，我國的原子熒光、SPA-MS PM2.5在線源解析質譜儀、氣相-分子吸收光譜儀，都是原創的新品類，沒有跟隨模仿任何國際的科學儀器，后來都獲得了成功甚至是巨大的成功。雖然我國儀器的原創品類相比國外還很少，但是星星之火可以燎原，無數不甘跟隨、緊貼應用需求、大膽創新的靈魂正在覺醒。衷心希望這些創業者都能在市場上獲得成功，這將是我們儀器制造業的未來。