第三十八章 氨基苷類抗生素
第一節 氨基苷類抗生素的共性
[抗菌作用]
一、抗菌譜：對多數G-桿菌有強大的抗菌作用；綠膿桿菌、耐青霉素金葡菌對其中某些品種亦敏感；對G-球菌如淋球菌、腦膜炎球菌的作用較差。
二、抗菌作用機制：
1、阻礙細菌蛋白質的合成 包括：①抑制核蛋白體70s亞基始動復合物的形成；②選擇性地與核蛋白體30s亞基上的靶蛋白結合，導致異常無功能的蛋白質合成；③阻止肽鏈釋放因子進入A位，使已合成的肽鏈不能釋放，最終使核蛋白體循環受阻，細菌蛋白質合成受抑制。
2、使胞膜缺損通透性增加。
三、耐藥性
1、細菌產生鈍化酶。
2、細菌細胞壁通透性的改變和細菌細胞內轉運功能的異常。
3、作用靶位改變。
[體內過程] 本類藥物脂溶性很小，口服不易吸收。主要分布于細胞外液，腎皮質內藥物濃度可超過血藥濃度的10-50倍，可通過胎盤屏障，還可進入內耳外淋巴液。不代謝，主要經腎小球濾過排泄。
[不良反應]
1．過敏反應 鏈霉素過敏性休克的發生率僅次于青霉素G。
2．耳毒性 可引起前庭功能與耳蝸神經的損害，前者表現為眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫和平衡障礙，后者表現為聽力減退或耳聾，是由于藥物損害了內耳柯蒂器毛細胞功能。為防止和減少耳毒性的發生，應避免與增加其耳毒性的萬古霉素、鎮吐藥、呋塞米、依他尼酸及甘露醇等合用，也應避免與能掩蓋其耳毒性的苯海拉明、美克洛嗪、布可立嗪等抗組胺藥合用。
3．腎毒性 表現為尿濃縮困難、蛋白尿、管型尿，氮質血癥及無尿等，年老、劑量過高以及合用兩性霉素B、桿菌肽、頭孢噻吩、環絲氨酸、多粘菌素B或萬古霉素可增加腎毒性的發生。
4．神經肌肉接頭的阻滯 可引起神經肌肉麻痹， 嚴重可致呼吸停止，是由于藥物能與突觸前膜鈣結合部位結合，阻止鈣離子參與乙酰膽堿的釋放所致。可用新斯的明治療。
第二節 各種氨基苷類抗生素的藥理特點及應用
鏈 霉 素
鏈霉素最嚴重的不良反應是耳毒性，甚至可致永久性耳聾。其腎毒性較其他氨基苷類抗生素少見且輕。 目前臨床用作：①鼠疫與兔熱病的首選藥；②與青霉素合用治療草綠色鏈球菌、腸球菌引起的感染性心內膜炎；亦可與氨芐西林合用作為預防常發的細菌性心內膜炎及呼吸、胃腸及泌尿系統手術后感染；③與其他抗結核藥聯合用于結核病的治療；④與四環素合用治療布氏桿菌病。
慶大霉素
慶大霉素抗菌范圍廣，許多G+菌如金葡菌對它也很敏感，臨床用于 ①嚴重的G-桿菌感染，屬首選；②與羧芐西林合用治療綠膿桿菌感染；③與羧芐西林、頭孢菌素聯合用于未明原因的G-桿菌混合感染；④口服作腸道術前準備與治療腸道感染。
卡那霉素
其毒性在本類抗生素中僅次于新霉素且耐藥性多見，已不作為細菌感染治療的首選藥，僅可口服作腹部術前的腸道消毒。
阿米卡星
是氨基苷類抗生素中抗菌譜最廣的，由于它對許多細菌產生的鈍化酶穩定，故主要用于對其他氨基苷類抗生素耐藥菌株所引起的感染。
妥布霉素
抗菌作用與慶大霉素相似，對綠膿桿菌的作用較慶大霉素強2-4倍，臨床主要用于治療綠膿桿菌感染，及其他嚴重的G-菌感染。
奈替米星
奈替米星是西索米星的半合成衍生物，具廣譜抗菌作用，其耳、腎毒性是本類抗生素中最低者，臨床適用于尿路、腸道、呼吸道、皮膚軟組織、骨和關節、腹腔及創口部位的感染。
大觀霉素
大觀霉素對淋球菌有高度的抗菌活性，臨床唯一的適應證是無并發癥的淋病，但限用于對青霉素、四環素等的耐藥菌株引起的淋病或對青霉素過敏的淋病患者，不良反應極少。
第三十九章 四環素類及氯霉素類抗生素
它們是廣譜抗生素，對G+、G-菌、立克次體、支原體、衣原體、螺旋體、放線菌有抑制作用，間接抑制和阿米巴原蟲。
四環素類的基本結構為氫化并四苯，因5、6、7位取代基不同生成不同的藥物。它們為兩性化合物，但在酸性水溶液中穩定。它們與細菌核蛋白30s亞基結合，阻止蛋白質始動復合物形成，并抑制aa-t-RNA進入A位而抑制蛋白質合成，又改變細胞膜通透性而抗菌。
細菌可減少攝入或增加排出藥物而產生耐藥性。
四環素類口服吸收不完全、有限度、易受食物和含多價陽離子影響，分布廣泛，易沉淀于骨和牙組織、進入胎兒循環和乳汁、不易進入腦脊液。 由尿、膽汁排泄。
四環素和土霉素為天然產品，能快速抑制G+-菌中肺炎球菌、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、葡萄球、破傷風桿菌、炭疽桿菌，G-菌中腦膜炎球菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、流感桿菌、布氏桿菌細菌生長，也抑制立克次體，支原體，衣原體，螺旋體和阿米巴原蟲。
四環素類是斑疹傷寒、鸚鵡熱、支原體肺炎、回歸熱、霍亂的首選藥；也用G-菌引起的感染如百日咳、痢疾、布魯氏病，對G+菌感染療效不如青霉素，土霉素可治療腸內阿米巴。
常見胃腸道反應，偶見過敏，長期應用可致二重感染、影響骨牙生長，長期應用或大劑量可致肝毒性甚至死亡。
多西環素、米諾環素為合成品，長效高效。對耐青霉素、耐四環素的金葡菌、大腸桿菌等有效。多西環素和米諾環素吸收不受食物影響。美他環素對耐四環素、土霉素的菌株有效。
氯霉素與細菌核蛋白50s亞基結合抑制肽酰基轉移酶阻止蛋白質合成而抗菌。細菌產生乙酰轉移酶滅活氯霉素而產生耐藥。抗菌譜廣，尤其對G-菌作用強，曾經廣泛用于多種菌感染，但因其抑制骨髓造血而受到限制，可作為傷寒、副傷寒首選藥物之一，也對立克次體感染如Q熱、其他多種敏桿菌引起的感染有效。也致胃腸反應、二重感染、過敏反應，還可致灰嬰綜合癥。
甲砜霉素為氯霉素衍生物，水溶性高而穩定，用途與不良反應同氯霉素，但未見致死的再障和灰嬰綜合癥。
第四十章 抗真菌藥抗病毒藥
1．抗真菌藥分為抗淺表真菌藥、抗深部真菌藥和廣譜抗真菌藥。
灰黃霉素結構似鳥嘌呤，能競爭性抑制鳥嘌呤進入DNA發揮抗真菌作用。口服治療頭癬、體癬、股癬、手足癬、甲癬等淺表真菌病，油脂食物和超微粒制劑增加吸收；局部用藥無效。
兩性霉素B和制霉菌素為多烯類抗深部真菌藥，可選擇性與真菌細胞膜的麥角固醇結合，破壞膜通透性而殺菌，對細菌和淺表真菌無效。兩性霉素B口服、肌內注射難吸收，需靜脈滴注，真菌性腦膜炎需鞘內注射。該藥排泄慢，不良反應多，滴注時可致寒戰、高熱、惡心嘔吐，有明顯的心肝腎毒性。制霉菌素毒性更大，口服治療消化道真菌感染，局部用于口腔、皮膚、陰道念珠菌感染。
唑類抗真菌藥抑制真菌細胞色素P450依賴酶，減少細胞膜麥角固醇合成，改變膜通透性使真菌死亡。①克霉唑口服吸收差，不良反應多，僅用于局部淺表真菌病或皮膚粘膜的 念珠菌病。②咪康唑口服難吸收，不易透過血腦屏障，靜脈滴注治療多種深部真菌病，局部用于皮膚粘膜真菌感染。可致靜脈炎、惡心嘔吐、發熱、心律失常等。③酮康唑口服易吸收，但抗酸藥、M受體阻斷藥、H2受體阻斷藥影響其吸收，分布廣，不易透過血腦屏障。抗菌譜廣，口服用于淺表真菌感染和念珠菌病。有肝毒性、過敏反應、性激素紊亂。④氟康唑為三唑類， 廣譜高效，生物利用度高，可進入腦脊液，主要用于念珠菌病、隱球菌病，不良反應少。⑤伊曲康唑食物促進其吸收，親脂性高，治療淺表性真菌病和深部真菌病，不良反應少。
特比萘芬 選擇性抑制不依賴色素P450的角鯊烯環化酶，影響麥角固醇合成。屬丙烯胺類抗真菌藥，廣譜，對皮膚真菌由殺滅作用，對念珠菌有抑菌作用，不良反應輕。
氟胞嘧啶在真菌細胞內轉變為氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶干擾DNA合成。口服吸收好，可進入腦脊液，治療念珠菌病、隱球菌病。但用易耐藥，與兩性霉素B有協同作用。
2．抗病毒藥破壞病毒的結構、酶和復制機制而抗病毒。①阿昔洛韋和伐昔洛韋抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成，適用于單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒感染和乙肝。口服難吸收，需靜脈點滴，不良反應少。②碘苷抑制DNA復制而抗DNA病毒，毒性大，僅局部用于單純皰疹病毒感染。③利巴韋林為廣譜抗病毒藥，防止甲、乙型流感，腺病毒肺炎，麻疹，甲型肝炎等。④阿糖腺苷在體內轉變為三磷酸化物，抑制DNA合成靜脈點滴治療單純皰疹病毒性腦炎，外用治療角膜炎、不良反應輕微但有致畸作用。⑤齊多夫定位治療艾滋病的 第一個藥物，抑制HIV逆轉錄過程阻止其復制，減輕艾滋病癥狀，但可抑制骨髓。⑥金剛烷胺干擾RNA