第六章 膽堿受體激動藥和作用于膽堿酯酶藥
一、 M膽堿受體激動藥
一、膽堿酯類
乙酰膽堿
ACh為膽堿能神經遞質。其性質不穩定，極易被體內AChE水解，故毒性較小。因作用廣泛，選擇性差，主要用于動物實驗。
【藥理作用與機制】
1.心血管系統
（1）血管舒張：靜脈注射小劑量本藥可使全身血管舒張而造成血壓短暫下降，并伴有反射性心率加快。其舒血管作用主要機制是由于激動血管內皮細胞 M3亞型，導致內皮依賴性舒張因子（EDRF）即一氧化氮（NO）釋放，從而引起鄰近平滑肌細胞松弛。
（2）減慢心率：亦稱負性頻率作用。ACh能使竇房結舒張期自動除極延緩、復極化電流增加，從而延長動作電位達閾值的時間，導致心率減慢。
（3）減慢房室結和浦肯野纖維傳導：即為負性傳導作用。ACh可延長房室結和浦肯野纖維的不應期，使其傳導減慢。
（4）減弱心肌收縮力：即為負性肌力作用。心室的膽堿能神經支配較少，因此，盡管ACh對心室肌有一定抑制作用，但它對心房收縮的抑制作用大于心室。ACh除了對心室肌的直接抑制作用以外，還能間接通過減弱支配心室的交感神經活動，抑制心室收縮力。這是由于迷走神經末梢與交感神經末梢緊密相鄰，迷走神經末梢所釋放的ACh可激動交感神經末梢突觸前膜M膽堿受體，抑制交感神經末梢NA釋放，從而使心室收縮力減弱。
（5）縮短心房不應期：ACh不影響心房肌的傳導速度，但可使心房不應期及動作電位時程縮短（即為迷走神經作用）。
2.胃腸道 ACh可明顯興奮胃腸道，增加其收縮幅度和張力，也可增加胃腸平滑肌蠕動，并可促進胃腸分泌，產生惡心、曖氣、嘔吐、腹痛及排便等癥狀。
3.泌尿道 ACh可增強泌尿道平滑肌的蠕動和膀胱逼尿肌的收縮，使膀胱最大自主排空壓力增加，降低膀胱容積，同時舒張膀胱三角區和外括約肌，導致膀胱排空。
4.其他 ACh可增加多種腺體的分泌、收縮支氣管、興奮頸動脈竇和主動脈弓的化學感受器。當ACh局部滴眼時，可致瞳孔收縮，調節于近視。此外，ACh尚可作用于自主神經節和骨骼肌的神經肌肉接頭的膽堿受體，使交感、副交感神經節興奮，肌肉收縮。由于ACh不易進人中樞，故盡管中樞神經系統有膽堿受體存在，外周給藥很少產生中樞作用。
醋甲膽堿
醋甲膽堿作用時間較長，主要用于口腔粘膜干燥癥，偶用于支氣管高敏性的診斷。
卡巴膽堿
卡巴膽堿不易被膽堿酯酶水解，作用時間較長。但選擇性差、作用廣泛、副作用較多，且阿托品對它的解毒效果差，故較少全身給藥，目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。
貝膽堿
貝膽堿不易被膽堿酯酶水解。可用于術后腹氣脹、胃張力缺乏癥及胃滯留癥等的治療。也可用于手術后尿潴留及口腔粘膜干燥癥的治療。
二、生物堿類
毛果蕓香堿
毛果蕓香堿（pilocarpine，匹魯卡品），是從南美洲小灌木毛果蕓香屬植物中提出的生物堿。
【藥理作用與機制】 能直接作用于副交感神經（包括支配汗腺交感神經）節后纖維支配的效應器官的M膽堿受體，尤其對眼和腺體作用較明顯。
1.眼
（1） 縮瞳：本藥可激動瞳孔括約肌的M膽堿受體，表現為瞳孔縮小。
（2）降低限內壓：毛果蕓香堿通過縮瞳作用可使虹膜向中心拉動，虹膜根部變薄，從而使處于虹膜周圍的前房角間隙擴大，房水易于經濾簾進人鞏膜靜脈竇，使眼內壓下降。
（3）調節痙攣：毛果蕓香堿激動睫狀肌M受體使環狀肌纖維向瞳孔中心方向收縮，造成懸韌帶放松，晶狀體由于本身彈性變凸，屈光度增加，此時只適合于視近物，而難以看清遠物。毛果蕓香堿的這種作用稱為調節痙攣。
2.腺體 毛果蕓香堿（10～15mg皮下注射）可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。此外，其他腺體如淚腺、胃腺、胰腺、小腸腺體和呼吸道腺體分泌亦增加。
3.平滑肌 除興奮眼內瞳孔括約肌和睫狀肌外，本藥還能興奮腸道平滑肌、支氣管平滑肌、子宮、膀胱及膽道平滑肌。
【臨床應用】
1、青光眼
2.虹膜炎
【不良反應］毛果蕓香堿過量可出現M膽堿受體過度興奮癥狀，可用足量阿托品對抗，并采用對癥療法和支持療法。
二、 N膽堿受體激動藥
煙堿，亦稱尼古丁，由煙葉中提取，可興奮自主神經節NN受體和神經肌肉接頭的NM膽堿受體。由于煙堿作用廣泛、復雜，故無臨床實用價值，僅具有毒理學意義。
第二節 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復活藥
膽堿酯酶可分為乙酰膽堿酯酶（AChE）和假性膽堿酯酶兩類，前類亦稱真性膽堿酯酶，主要存在于膽堿能神經末梢突觸間隙，后一類膽堿酯酶對乙酰膽堿特異性較低。下面所提及的主要是乙酰膽堿酯酶（AChE）。
AChE通過下列三個步驟水解ACh：①ACh分子中帶正電荷的季銨陽離子頭，以靜電引力與AChE的陰離子部位相結合，同時ACh分子中的羰基碳與AChE酯解部位的絲氨酸的羥基以共價鍵結合，形成ACh與AChE的復合物；②ACh與AChE復合物裂解為膽堿和乙酰化AChE；③乙酰化AChE迅速水解，分離出乙酸，使酶的活性恢復。
抗膽堿酯酶藥與ACh一樣也能與 AChE結合，但結合較牢固，水解較慢，使AChE活性受抑制，從而導致膽堿能神經末梢釋放的ACh堆積，產生擬膽堿作用。
一、易逆性抗AChE藥
【藥理作用與機制】
1.眼 本類藥物結膜用藥時可使結膜充血，并可收縮瞳孔括約肌和睫狀肌，而引起縮瞳和調節痙攣，使視力調節在近視狀態。由于上述作用可促使眼房水回流，從而使眼內壓下降。
2.胃腸道 不同的抗AChE藥對胃腸道平滑肌具不同作用。新斯的明可促進胃的收縮及增加胃酸分泌，其作用主要為阻礙了ACh水解所致。此外，新斯的明尚可促進小腸、大腸（尤其是結腸 ）的活動，促進腸內容排出。
3.骨骼肌神經肌肉接頭 大多數強效抗AChE藥對骨骼肌主要作用是通過其抑制神經肌肉接頭AChE活性，但亦有一定的直接興奮作用。一般認為抗AChE藥可逆轉由競爭性神經肌肉阻斷劑引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹。
4.其他 由于許多腺體如支氣管腺體、淚腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小腸及胰腺等均受膽堿能節后纖維支配，故低劑量的抗AChE藥即可增敏神經沖動所致的腺體分泌作用。這類藥物尚可引起細支氣管和輸尿管平滑肌纖維收縮。
【臨床應用】抗AChE藥主要用于治療重癥肌無力、腹氣脹和尿潴留、青光眼和解救競爭性神經肌肉阻斷藥過量中毒。
新斯的明
【藥理作用與機制】新斯的明（neostigmine）可抑制AChE活性而發揮完全擬膽堿作用，即可激動MN膽堿受體。此外尚能直接激動骨骼肌運動終板上的NM受體。其作用特點為對腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱，對骨骼肌及胃腸平滑肌興奮作用較強。
【體內過程］為季鉸類化合物，其溴化物口服后吸收少而不規則，新斯的明既可被血漿中的AChE水解，亦可在肝臟代謝。不易進人中樞神經系統。
【臨床應用】 重癥肌無力、腹氣脹及術后尿潴留、陣發性室上性心動過速、對抗競爭性神經肌肉阻斷藥過量等。