膿毒癥是最常見的疾病之一，2000年至2015年間，膿毒癥在發達國家的年增長率達到9%-14%。[1]但由于其致死率數據缺失等原因，目前醫學界對膿毒癥的認知不足，其危害性常常被低估。在“2018年中國醫師協會檢驗醫師年會暨第十三屆全國檢驗與臨床學術會議”期間，山東大學齊魯醫院檢驗醫學中心主任張義教授和陸軍軍醫大學藥學與檢驗醫學系主任兼西南醫院檢驗科主任陳鳴教授分享了膿毒癥全病程管理的新思路。
陸軍軍醫大學藥學與檢驗醫學系主任兼西南醫院檢驗科主任陳鳴教授
張義教授表示：“沒有任何一個生物標志物是絕對敏感又絕對特異的，多個指標的聯合檢測可以優勢互補，為臨床提供較為全面的患者和疾病信息。針對膿毒癥患者，白細胞介素6（IL-6）和降鈣素原（PCT）聯合檢測能夠幫助臨床及時、準確地早期診斷與治療，提高患者存活率，同時避免濫用抗生素、減少細菌耐藥性。兩個標志物聯合管理膿毒癥全病程，可充分發揮其衛生經濟學價值。”
山東大學齊魯醫院檢驗醫學中心主任張義教授
IL-6+PCT聯手實現膿毒癥全病程管理
“在膿毒癥的全病程管理中，IL-6和PCT檢測可以取長補短，提高診斷準確率。IL-6在早期預警及評估預后方面優勢突出，而PCT在輔助診斷、評估監測抗生素療效方面非常有效。”陳鳴教授表示：“聯合檢測IL-6和PCT可以避免單一指標對感染類別判斷的誤差，提高感染的早期診斷率，及時幫助臨床確定患者的治療方案，進而提高患者治療成功率，具有重要的臨床應用價值。”
圖1：IL-6和PCT在在膿毒癥的全病程管理中發揮重要的臨床應用價值
作為白細胞介素的一種細胞因子，IL-6主要刺激參與免疫反應的細胞增殖、分化并在機體的抗感染免疫反應中起重要作用。當炎癥反應發生后，IL-6血清濃度的升高早于其它生物標志物，濃度升高之后誘導PCT和C反應蛋白（CRP）生成。[2]
陳鳴教授指出：“患者血清中IL-6的濃度水平在感染早期快速升高，2小時內達到峰值，相比PCT和CRP 更為靈敏，在感染早期更有利臨床預測，動態觀察IL-6水平有助于了解疾病進展并確認療效。同時，IL-6的濃度升高水平與疾病嚴重程度、死亡率呈正相關，IL-6如果長期處于高位狀態提示預后不良。所以，IL-6也是評估膿毒癥患者預后的優秀標志物。”
圖2：IL-6血清濃度早于其他生物標志物，最先發生濃度升高
PCT是一種功能蛋白，是降鈣素合成過程中的中間產物，是無激素活性的降鈣素前肽物質。正常情況下，PCT由甲狀腺C細胞產生與分泌，在健康人血液中濃度非常低，通常小于0.05ng/ml。在細菌感染誘導下，PCT可在全身產生并釋放入血液循環，是細菌感染和膿毒癥的標記蛋白。
PCT在感染診斷和治療中的價值已得到諸多研究肯定。2017年，中國醫藥教育協會感染疾病專業委員會發布的《感染相關生物標志物臨床意義解讀專家共識》指出，PCT對嚴重細菌感染的早期診斷、判斷病情嚴重程度、預后、評價抗感染療效、指導抗菌藥物應用等方面都具有較高的臨床價值，且對全身與局部感染具有較高診斷價值，是判斷膿毒癥的重要工具。
“限抗令”再升級，動態監測PCT水平可輔助抗生素治療
細菌耐藥問題頻發，已經成為全球共同關注的公共衛生問題。當前，我國的抗菌藥物臨床應用管理也同樣面臨挑戰。今年5月，國家衛生健康委員會發布的《關于持續做好抗菌藥物臨床應用管理有關工作的通知》強調重點管控兒童抗生素濫用，解決當前兒童使用抗菌藥物面臨的突出問題。
作為細菌感染的有效標志物，PCT在新生兒科、呼吸科和急診科得到廣泛應用，具有顯著的衛生經濟學價值。2014年《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》建議應用低水平的PCT作為膿毒癥停用抗菌藥物的輔助指標。PCT檢測結合臨床信息能夠進一步明確抗生素治療的必要性以及優化抗生素使用流程，動態監測PCT水平可輔助抗生素治療，檢測結果可作為開始抗生素治療的指征以及抗生素療效判斷的標準。
研究顯示，在有PCT監測治療的情況下，重癥加護病房（ICU）膿毒癥患者的直接醫療成本減少了9.2%，降低的費用主要來自于縮短的住院時間，血培養減少以及抗生素治療天數的減少。[3]。
研究發現，IL-6和PCT聯合檢測用于預測早發型新生兒膿毒癥時，其敏感性、特異性和陰性預測值（NPV）分別達到71%、88%和91%（IL-6界值為250pg/mL，PCT界值為25ng/mL），優于其它標志物組合。[4]
重視檢測溯源性，確保結果準確可靠
為保證檢驗結果與臨床解讀的準確性、最大化實現PCT臨床應用價值，PCT檢測方法的標準化與溯源性至關重要。由于PCT沒有國際單位制（SI）可追溯且缺乏國際公認的參考測量程序與參考物質，為確保檢測結果的可靠性，德國pAHMS公司建立了PCT溯源鏈，提供了PTN47和PCT115兩代主校準品。陳鳴教授指出：“在相同的計量水平下，用兩種方法對同一個臨床樣本進行檢測，其測量結果可能具有很好的相關性，但這樣的相關性并不提供計量可追溯性，更不等同于準確性。目前市場上所有的PCT床旁檢測方法（POCT）均不具備溯源性，也就是說，這些POCT方法的檢測結果可能與pAHMS公司的檢測結果相關性很好，但絕不能保證它們檢測結果的準確性很高。”
經過大量數據總結，目前臨床廣泛應用的PCT截斷值為0.5ng/ml。當PCT水平達到0.5ng/ml時，如果排除其它可能導致PCT升高的原因，則說明全身性細菌感染性和膿毒癥的可能性高，需要密切隨訪；當PCT水平達到2ng/ml時，基本可以確診為嚴重膿毒癥；當PCT水平達到10ng/ml時，說明已經發展到感染性休克的程度。陳鳴教授強調：“以上截斷值是基于溯源至pAHMS PCT LIA的PCT檢測方法，不能溯源至該標準的PCT檢測方法不適宜使用該診斷標準，否則臨床應用可能誤判病情，甚至會產生嚴重的醫患糾紛。”
目前，可溯源至pAHMS PCT LIA的PCT檢測方法主要包括：電化學發光法、酶聯免疫熒光法和膠體金比色法。其中電化學發光法檢測時間更短、自動化程度更高、通量更大，適合檢驗科使用。[5]
基于電化學發光法的羅氏診斷Elecsys? pAHMS PCT檢測經過大量臨床驗證，可兼顧全自動、全定量、溯源性等性能優勢，僅需18μl樣本量就可在18分鐘內實現0.02ng/ml-100 ng/ml的檢測范圍；聯合Elecsys?IL-6檢測為臨床決策提供可靠的檢測結果，助力膿毒癥全病程管理。
參考文獻：
[1] www.world-sepsis-day.org
[2] Tanaka T, et al. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology.2014;6(10):a016295-a016295
[3] Michelle M.A ,et al.Journal of Medical Economics.doi: 10.3111/13696998.2015.1064934
[4] Bender L, et al. Dan Med Bull. 2008 Nov;55(4):219-23.
[5] 感染相關標志物專家臨床意義解讀專家共識，中華結核和呼吸雜志, 2017,40(04): 243-257