心血管生物學標記物與POCT

在第25屆長城國際心臟病學會議上，衛生部北京醫院急診科張新超教授講解了常見心血管生物學標記物以及生物學標記物即時檢測的臨床意義和臨床價值。

一：何為理想的生物學標記物？　　　

理想的反應急性組織損傷或功能變化的生物學標記物應該具有以下特點：

（1）高度的特異性；

（2）高度的敏感性：即組織損傷或功能受累異常后很快釋放到血液循環并可以檢測到，同時在血中的持續時間即窗口期足夠長，以利于臨床診斷應用；

（3）血中濃度與損傷或功能異常程度有一定關系；

（4）評估療效，預測預后；

（5）檢測方法簡便，速度快。

二、心血管生物學標記物的種類　　　

心肌損傷：cTn、CK-MB、Myo、H-FABP等

心臟功能：BNP或NT-proBNP等

心血管炎癥狀態：CRP、IL-6等

血小板功能與凝血機制：D-dimer、FIB等

其他：ST2、Copeptin等

cTn、CK-MB、BNP或NT-proBNP當屬理想的心肌損傷和心功能標記物，具有突出的急癥救治意義。

（一）心肌損傷標記物

25%的急性心肌梗死（AMI）發病早期沒有典型臨床癥狀；30%的AMI尤其是NQMI缺乏心電圖特異改變；大約1/3到1/5的急性胸痛患者心電圖表現正常，而這些患者中約5%到40%的患者存在心肌梗死。

另外，有些胸痛患者心電圖表現類似急性心肌梗死，但同步的心肌壞死標記物連續檢測正常，其病理性Q波屬一過性改變，持續數天后消失，這不符合心肌細胞死亡-修復的病理過程。這種不伴有心肌壞死標志物（CK-MB，TNT/I）升高的一過性變化的病理性Q波為心肌頓抑。因此，心肌損傷標記物對急性胸痛患者的診斷具有重要意義。

2012年AMI全球聯合工作組的定義指出：心肌損傷標志物（如cTn）增高，同時伴有以下幾種情況之一，考慮診斷AMI——臨床缺血性胸痛癥狀；心電圖出現病理性Q波或有缺血改變（ST段抬高或壓低）；冠脈造影發現異常等。

心肌損傷標志物可用于急性冠脈綜合征（ACS）早期診斷評估：若有ACS相關癥狀都應進行生化標記物檢測，cTnI/T用于心梗診斷；若不能檢測cTn，可用CK-MB mass檢測來替代。心肌損傷標志物還可評價梗死面積大小及早期溶栓效果：溶栓治療時若CK-MB峰值前移，標志著再灌注。在發病早期cTn水平增高階段，CK-MB是檢測有無再梗死的標記物。心肌損傷標志物可幫助對ACS進行早期危險分層：若cTn最高水平超過正常參考人群數值的第99百分位數，提示死亡及再發缺血事件風險增加。

（二）心臟功能標記物

BNP主要在肺和腎臟降解，半衰期22分鐘；NT-proBNP主要在腎臟降解，半衰期120分鐘。因此BNP僅適用于急診床旁檢測。

血漿BNP/NT-proBNP水平能夠很敏感的反映血流動力學變化，已成為鑒別呼吸困難屬心源性（心力衰竭）還是非心源性的良好生化指標，有重要臨床意義。“成人急性心衰綜合征急診評估和治療的臨床策略（ACEP2007）”指出，對于伴有急性呼吸困難的急性心衰綜合征患者，在常規臨床診斷基礎上，檢測BNP或NT-proBNP可提高診斷的準確性。

但是，這兩個標記物并不完美。BNP或NT-proBNP升高并不都是心力衰竭；BNP或NT-proBNP不高特別有助于除外左心收縮功能不全，而在舒張性心功能不全中的價值有待進一步證實。很多因素可影響血漿BNP或NT-proBNP水平，例如：老年；藥物如β受體阻滯劑可輕度升高血漿BNP水平，而ACEI可輕度降低BNP水平；疾病狀態——腎功能衰竭、肝硬化伴腹水、肺血栓栓塞性疾病、甲狀腺疾病、嚴重膿毒癥等可以引起血漿BNP升高。

（三）凝血與纖溶標記物

D-二聚體（D-dimer）是交聯纖維蛋白被纖溶酶降解的產物，主要反映纖維蛋白溶解功能。機體血管內有活化的血栓形成及纖維蛋白溶解活動，則D-二聚體會升高，例如：AMI、肺栓塞、急性主動脈夾層、腦梗死、靜脈血栓形成、DIC等。

D-二聚體用于排除DVT和肺栓塞診斷的陰性價值非常突出，已作為首選篩選指標之一。D-二聚體＜0.2mg/L，可排除DVT；＜0.5mg/L，可排除急性肺栓塞。

主動脈夾層時血管損傷釋放組織因子，假腔血栓形成激活內源凝血級聯瀑布反應，同時也必然激活纖溶系統。D-二聚體顯著升高不僅對急性主動脈夾層的診斷有重要參考價值，還可能代表夾層撕裂的范圍較廣泛，不良預后風險增強。D-二聚體＜500ng/mL，對于除外主動脈夾層有很高的敏感性和陰性預測值。

三、心血管生物標記物的聯合應用　　　

一種心臟疾病狀態的不同時相，其生物學標志物會有不同的異常變化。例如，AMI時起病2小時左右，Myo、HFABP即可升高，持續24小時；起病3-4小時，cTn可升高，持續約1-2周；起病4-6小時，CK-MB可升高，持續48-72小時。難以確定具體起病時間時，選擇某一標記物檢測可能有失客觀，若聯合測定Myo（或HFABP）、CK-MB、cTn可提高檢出率，避免漏診與誤診。

一種心臟疾病狀態時常會有幾種生物標志物發生異常變化。例如，AMI時，cTn升高，BNP分泌增加，CRP升高；心衰時，BNP升高，cTn也可升高。聯合測定cTn和BNP/NT-proBNP等，可評價心力衰竭患者病情與預后，以及AMI病情與預后。合理聯合應用有利于提高心臟標記物臨床應用的敏感性和特異性，有助于從不同側面了解心臟組織損傷和功能改變情況，了解疾病發生發展的病理變化過程。

四、心血管急癥搶救的時效性及POCT　　　

（一）心血管急癥搶救的時效性

AMI后1小時內得到再灌注治療，死亡率為1%；6小時內得到再灌注治療，死亡率約為10%-12%。在再灌注治療的時間上，期望是溶栓開始（門-藥時間）在30分鐘內，血管介入（PCI）開始（門-球囊時間）在90分鐘內。急性主動脈夾層早期死亡率約為每小時1%，半數左右將死于發病后48小時內。CPR每延遲1分鐘，生存率減低7%-10%；若在4分鐘內給予有效CPR，則生存率可達50%左右。因此，時間就是心肌，時間就是生命。

（二）早診斷與早治療是救治疾病的普通原則

早診斷與早治療是救治疾病的普遍原則。實施早期、有效的針對性“救命治病”，關鍵是準確地診斷和鑒別，及時把握病情，包括詳盡了解病史，全面而重點的體格檢查，基本的心電圖、X線等檢查，而生物學標記物的即時檢測（Piont of Care Testing，POCT）舉足輕重。同時，要科學合理地運用臨床理論、臨床技能和臨床思維

（三）POCT的概念、特點和意義

POCT包括Piont（地點、時間）、Care（保健）和Testing（檢驗），定義為：在患者醫療現場因實施醫療措施所需而進行的即時檢驗。國外曾有不少與POCT相關的名詞，如bedside testing（床旁檢驗）、near-patent testing（患者身邊檢驗）、physician’s office testing（醫師診所檢驗）等。

從技術層面上看，POCT的特點包括：儀器小型化、操作簡單化、結果報告即時化、不受時間與地點限制等。例如，對于AMI的診斷，POCT整個過程僅需15-20分鐘。

從節約醫療成本上看，若只考慮“單個檢驗成本”，POCT無疑相對較高；但由于大大縮短了臨床診斷和評價病情的時間，整體上無疑降低和節約了醫療資源的占用（患者住院時間、醫護人員占用時間等）